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代谢相关脂肪变性肝病 （MASLD）：儿科更合适的治疗方法的新术语？
长期以来，“非酒精性脂肪性肝病”（NAFLD）一词一直用于描述包括脂肪变性、脂肪性肝炎（NASH）和脂肪性肝硬化在内的肝脏病变谱。慢性肝病是一种慢性肝病，在世界范围内流行，影响全球30%以上的人口。关于脂肪变性程度、疾病活动度和纤维化的各种评分系统进一步扩展了其组织学分类。

2020 年，有人提议通过引入术语“代谢功能障碍相关脂肪肝”（MAFLD） 来取代 NAFLD，从而改变这一术语。虽然一些人已经接受了这一新术语，但也有人对病因的混合提出了担忧。一个特别令人关切的领域是该疾病诊断标准在生物标志物和治疗开发方面的变化可能产生的负面影响。出于这个原因，在 2023 年，一个专家委员会使用了一种涉及有意抽样的交互式方法，为这项德尔菲研究生成了一个大型全球小组。根据脂肪肝的出版记录和研究，联合主席确定了临床护理（肝脏、糖尿病、肥胖和营养）、公共卫生和患者代表方面的 31 位专家，他们共同组成了主要作者组。根据这一共识，已经确定“脂肪性肝病”仍然是“脂肪性肝病”的总称，包括不同的病因。术语“脂肪性肝炎”被认为是一个重要的病理生理学概念，应保留，但“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH）应替换为术语“代谢功能障碍相关脂肪性肝炎”（MASH）。大家一致认为，在140个心脏代谢危险因素中，至少存在5个，从而改变定义。那些没有代谢参数且病因不明的患者被认为患有隐源性脂肪变性肝病。

新定义明确地将脂肪肝的病理生理学与代谢功能障碍和胰岛素抵抗联系起来，加强了与“代谢功能障碍相关脂肪变性肝病”相关的心脏代谢危险因素的作用。

MASLD的特征是肝损伤，伴有代谢功能障碍、小叶炎症、气球增多和纤维化。这种情况可能会发展为肝硬化，并可能发展为肝细胞癌 （HCC）。迄今为止，已经报道了多种遗传、表观遗传和环境 MASLD 修饰因子，尤其是在围产期和生命的最初几年。然而，由于其非特异性临床表现，诊断往往被延迟，其发现通常发生在常规检查中。

然而，MASLD可能会导致儿科诊断的新场景;即使对于儿童，代谢综合征的五个简单组成部分仍然存在，包括中心性或全身性肥胖。此外，在这种共识中，重新评估儿科环境中脂肪性肝炎的定义将有利于临床医生的治疗方法。另一方面，在命名法中使用“代谢”一词可能会在儿科环境中造成混淆，因为先天性代谢缺陷被称为“代谢性肝病”。

最近的一项小型儿科研究表明，新的MASLD标准在选择肥胖和较高心脏代谢风险（包括肾损伤风险）的儿童方面优于NAFLD标准。与NAFLD患者相比，MASLD患者的心血管和代谢风险总体更差，HOMA-IR、尿酸和TG/HDL-c比值存在并显著升高，肾损伤比例更高。

大约 20-30% 的成年 MASLD 患者会发展为 MASH，导致肝硬化，很少发生 HCC。代谢综合征及其组成部分，如肥胖、葡萄糖代谢受损、高血压和血脂异常都与胰岛素抵抗密切相关。

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MASLD的发病机制
MASLD的发病机制在很大程度上仍然未知，但今天，研究领域已经不同。

1.1 脂肪生成：脂肪组织是一种代谢活跃的内分泌器官，可导致促炎细胞因子（TNF-α和白细胞介素（IL）-6）的释放，而有益的脂肪因子（如脂联素）则受到抑制。这种情况导致外周胰岛素抵抗的发展，伴有高胰岛素血症和肝细胞中脂肪酸输送增加。肝细胞中正常胰岛素信号传导的破坏和脂肪酸丰度的增加导致脂质代谢紊乱，从头脂肪生成 （DNL） 转录因子过度激活，导致更多的脂肪酸和葡萄糖产物被分流到这些脂质发生途径中。线粒体中的β-氧化以及极低密度脂蛋白（VLDL）的包装和输出也受到抑制，导致肝细胞中甘油三酯的积聚。不受控制和不完全的脂质氧化、氧化应激和蛋白质反应激活被解释为促进NASH细胞死亡的两种明确途径。

1.2 氧化应激：在肝细胞中存在大量脂肪酸的情况下，氧化应激是由于微粒体、过氧化物酶体和线粒体中游离脂肪酸代谢过程中产生的高水平活性氧/氮（ROS/RNS）和脂质过氧化而发生的。血浆和细胞内膜的过氧化可能引起直接细胞坏死或细胞凋亡，而ROS诱导的Fas配体在肝细胞上的表达可能诱导细胞死亡。

1.3 肠道微生物群和细胞因子：微生物组改变（“生态失调”）会导致肝损伤。人类研究记录了肥胖和NASH患者的粪便微生物组特征，其特征是变形菌门和拟杆菌门增加，厚壁菌门减少。早期研究表明，肠道微生物群负责合成各种肝毒性细菌物质（例如氨、酚类和乙醇）。参与NASH/NAFLD发病机制的主要细菌产物是LPS，它是细菌内毒素的活性成分。由于TLR4依赖性机制，细菌死亡导致LPS的内源性产生诱导其通过肠毛细血管易位。LPS通过与LPS结合蛋白和CD14的复杂结合过程，激活位于不同炎症细胞上的TLR4，增加参与TNF-α、IL-1和IL-6等炎性细胞因子合成的靶基因的表达，从而促进胰岛素抵抗、肝脂肪变性、肝脏炎症和纤维化。

1.4 遗传学：参与脂质代谢的基因中的单核苷酸多态性（SNPs）（Lipin 1—LPIN1，含有-3—PNPLA3的patatin样磷脂酶结构域）、氧化应激（超氧化物歧化酶2—SOD2）、胰岛素信号传导（胰岛素受体底物-1—IRS-1）和纤维化（Kruppel样因子6—KLF6）与重度NASH相关，但最近报道了遗传危险因素（PNPLA3 I148M）与脂肪变性和纤维化。PNPLA3 是 patatin 样磷脂酶家族的成员。几项研究表明，在多种肝病患者中，PNPLA3-GG/GC的存在与晚期纤维化风险增加有关，并且是NASH患者HCC的独立危险因素。

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诊断
MAFLD的诊断标准基于脂肪肝疾病的证据，可以通过血液生物标志物、成像技术或肝组织学来检测。近年来，已经开发了几种非侵入性筛查和诊断评估来评估NAFLD。

2.1 实验室检查。ALT长期以来一直被认为是肝损伤和炎症的准确指标;它通常用于NAFLD的疾病监测和早期临床试验。NASPGHAN建议，评估BMI≥85%的10岁以上儿童的ALT水平，作为NAFLD的筛查措施。大量研究表明，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）与血红蛋白A1c和稳态评估模型（homostatic assessment model， HOMA）-IR相关，可为代谢综合征患者甚至普通人群提供NAFLD的良好预测指标。

在过去的 20 年中，已经开发了用于检测 NAFLD 患者脂肪变性和纤维化的非侵入性生物标志物。在临床实践中，NAFLD 纤维化评分 （NFS）、纤维化 4 指数 （FIB-4） 和 AST 与血小板比率指数 （APRI） 可有效排除晚期纤维化-肝硬化，因此可作为一线分类，以识别晚期纤维化低风险患者。然而，采取行动逆转纤维化可能为时已晚。因此，在脂肪肝患者中，早期、无创地发现单纯性脂肪变性和脂肪性肝炎的能力对于预防疾病进展至关重要。

一项系统评价显示，与 NFS、APRI 和 BARD（考虑 BMI、AST/ALT 比值和糖尿病的评分）相比，FIB-4 更准确地预测了晚期纤维化。另一项meta分析得出结论，在非侵入性单纯血液评分中，NFS和FIB-4在检测成人人群晚期纤维化方面具有最佳诊断性能。

肝纤维化评分 （HFS） 由 Ampuero 等人开发和验证，是最新的非侵入性纤维化评分之一;它在诊断晚期纤维化方面优于 FIB-4 和 NFS。HFS是根据来自5个国家（西班牙、法国、意大利、古巴和中国）的近2500例患者的数据开发的，这些患者包括不同种族（白种人、拉丁裔和亚洲人群）和不同的基线特征发生率（糖尿病、肥胖、纤维化患病率）。最近，Prasoppokakorn 等人报告了纤维化 8 （FIB-8） 评分 用于诊断显着纤维化。FIB-8的敏感性和特异性分别为92.4%和67.5%。

在儿科环境中，这些评分的使用频率较低;一项研究表明，Hepamet 和 APRI 评分在识别 NAFLD 患者的显着纤维化方面优于 NFS 和 FIB-4，但它们的 PPV 不足以被视为诊断工具。在 173 例 （60.4%） 组织学分析中出现纤维化的青少年中，APRI 和 Hepamet 在区分纤维化≥受试者方面具有显着准确性 （p < 0.001） 1，而 NFS 和 FIB-4 则没有。APRI的阳性预测值（PPV）为62.77%，Hepamet的PPV为63.24%。因此，早期发现NAFLD的纤维化可以显著减少肝活检的使用，而肝活检在儿童中并非完全没有并发症。

2.2 纤维化的血清生物标志物。迄今为止，我们可以根据其分子结构对纤维化的特定生物标志物进行分类：

(1)
胶原蛋白（前胶原I和III，在细胞外基质的沉积和重塑过程中在血清中释放;胶原IV，在细胞外基质的降解和重塑过程中释放）。
(2)
糖蛋白和多糖（透明质酸，层粘连蛋白，腱蛋白，YKL-40）。
(3)
胶原酶及其抑制剂;金属蛋白酶 （MMP） 及其抑制剂 （TIMP）。
(4)
细胞因子（TNF-a、IL-6、IL-8、IL-1B和IL-10）。
最近，一种新的panelELF被定义，其中包括透明质酸、III型氨基末端前胶原前肽（PIIINP）和金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1），并被推荐用于纤维化的测定。根据Vali等人的系统评价和meta分析，ELF在检测晚期纤维化方面表现出良好的诊断准确性，平均敏感性和特异性分别为65%和86%，使用较高的阈值为9.8。

透明质酸 （HA） 是一种由肝星状细胞合成并由肝窦细胞降解的糖胺聚糖，是细胞外基质的组成部分。在慢性肝病患者中，特别是在肝硬化患者中，其存在表明肝窦细胞功能受损，并反映纤维化过程的增加。

PRO-C3是一种针对PIIINP的新表位特异性竞争性酶联免疫吸附测定（ELISA），是一种相对较新的活动性纤维化直接标志物，主要见于慢性丙型肝炎患者。最近的研究结果支持使用 PRO-C3 作为有效的候选生物标志物，用于非侵入性评估 NAFLD 肝纤维化。随后，在一项多国回顾性研究（澳大利亚、英国和日本）中，开发了一种名为 ADAPT 的算法，该算法结合了 PRO-C3 以及年龄、糖尿病的存在和血小板计数，用于检测晚期纤维化，该研究涉及 431 名活检证实的 NAFLD 患者。ADAPT的阴性预测值为96.6%，优于PRO-C3作为独立标志物，也优于现有的简单纤维化评分，即APRI、FIB-4和NFS。

在儿科环境中，在一项针对 204 名患有 NAFLD 的儿童/青少年的研究中，患有 NASH 的儿童比没有 NASH 的儿童具有更高的 PIIINP 血浆水平以及 APRI 和 FIB-4 评分（p < 0.001）。然而，PIIINP水平在预测肝纤维化分期方面比APRI和FIB-4评分具有更好的诊断性能和准确性。PIIINP水平与NAFLD总活性评分（NAS）及其组成成分相关（p < 0.0001）。NASH或F≥2纤维化的风险随着PIIINP水平的增加而逐渐增加（p < 0.0001）。PIIINP水平每升高3.6ng/mL，发生F≥ 2纤维化的可能性增加约14倍（OR 14.1,95%CI 5.50-35.8，p < 0.0001）。

在许多研究中，已经表明与肥胖相关的肝脂肪变性的特征是肝细胞产生炎症细胞因子的增加，这反过来又继发于NF-kB刺激，Kupffer细胞的激活以及肝和全身胰岛素抵抗。所涉及的细胞因子能够产生NASH的所有典型组织学特征，包括肝细胞坏死/凋亡（TNF α、TGF-β）、中性粒细胞趋化性（IL-8）、肝星状细胞活化（HSC）（TNF-α、TGF-β）和Mallory体形成（TGF-β）。

另一个标志物是成纤维细胞生长因子 21 （FGF-21）。事实上，成人和儿童队列的数据表明，循环FGF-21水平与NAFLD和NASH呈正相关。

在一项针对203例肥胖青少年的研究中，作者表明，FGF-21作为生物标志物可以提高识别患有血脂异常和胰岛素抵抗以及高级别脂肪肝的肥胖儿童的准确性。FGF-21水平可以预测单纯性脂肪变性的发作，准确率为0.661。这些发现表明，FGF-21可能在识别和监测NAFLD患者的发病和预后方面发挥作用。

总之，所有基于简单血清纤维化生物标志物的临床评分都价格低廉、可重复，并且对排除晚期纤维化具有很高的敏感性。相比之下，纤维化特异性血清生物标志物更擅长识别有明显纤维化和晚期纤维化的患者，但通常更昂贵且不常规可用。此外，大多数用于纤维化的非侵入性血清生物标志物已在二级和三级环境中开发和验证，其晚期纤维化患病率明显高于一般人群，因此限制了它们在初级保健环境中的适用性。

2.3 影像学检查。脂肪肝通常通过腹部超声、CT 扫描或磁共振成像 （MRI） 等影像学检查偶然诊断。最常见的诊断成像方法是腹部超声，它很容易获得，并且可以证明脂肪浸润到肝脏中。然而，当脂肪变性小于30%时，敏感性显着降低。另一种诊断方法是 MRI，它对少量孤立性脂肪变性高度敏感。磁共振波谱 （MRS） 测量质子信号作为其谐振频率的函数，以分离脂肪和水的信号部分。MRS可以检测少量肝脏脂肪，被认为是量化肝脏脂肪的最准确的非侵入性方法，但这种方式并不容易获得或方便。

最近，基于超声的肝脏硬度测量可以集成到传统的超声设备中，例如声共振强迫脉冲成像 （ARFI） 和横波弹性成像 （SWE），或者使用专用设备（最常见的是 VCTE）获得，作为 FibroScan 市售。ARFI和SWE使用高频超声脉冲产生细波，并要求操作者定义感兴趣区域并获得一系列肝脏硬度测量值。在NAFLD患者中，SWE和ARFI的有限研究表明，晚期纤维化的诊断准确性非常好。
3.疗法
除了饮食和运动外，MAFLD的治疗还基于omega-3脂肪酸的使用。已经充分证明，omega-3系列的多不饱和脂肪酸，二十碳五烯酸和DHA可改善肝脂质代谢和脂肪组织功能，并起到抗炎作用。一项随机研究在 60 名超重或肥胖的 NAFLD 儿童人群中进行，测试了 DHA（与安慰剂相比为 250 毫克/天和 500 毫克/天）对肝脏脂肪含量的疗效，经超声评估。两种剂量都能够改善脂肪变性、甘油三酯和ALT水平，而DHA 250mg/d的剂量能够改善NAFLD的组织学参数。

在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，在患有 NAFLD 和维生素 D 缺乏症的肥胖儿童中测试了 DHA（500 毫克）与维生素 D（800 IU）的效果。DHA和维生素D治疗降低了NAS评分、HSC活化和纤维胶原蛋白含量。此外，治疗后甘油三酯、ALT和IR降低。我们最近进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以测试维生素 E 和羟基酪醇（一种橄榄油酚）混合物对患有 NAFLD 的青少年的疗效和安全性。随机分配的患者每天接受两粒胶囊，分别结合7.5毫克羟基酪醇和10毫克维生素E或安慰剂。4个月后，接受治疗组的儿童IR、甘油三酯水平、氧化应激和炎症参数均有所下降。一项针对儿童NASH的新的3期试验目前正在研究奥贝胆酸，结果显示，与对照组相比，肝纤维化≥期改善（23%对12%）。然而，频繁出现瘙痒作为副作用 （51%）、需要他汀类药物治疗的血清胆固醇升高以及肝胆事件次数增加似乎超过了益处。在撰写本文时，这项研究的最终结果尚未发表（NCT02548351) .
在一项前瞻性研究中，101 名经活检证实的 NASH 成人接受低热量饮食，然后随机分配到吡格列酮组 18 个月，结果显示，58% 的人在不恶化纤维化的情况下≥脂肪变性降低了 2 分，而安慰剂组为 17%，51% 的 NASH 消退，而安慰剂组为 19%。利拉鲁肽和度拉鲁肽在调查其使用情况的研究中均显示出疗效。最近，一项为期72周的双盲、安慰剂对照II.期研究进行了一项研究，对司美格鲁肽的活检证实NASH的消退结果显示，36%-59%的治疗受试者的NASH消退，而对照组为17%。

总之，生活方式的改变仍然是一线干预措施。随着成年期肝硬化疾病和移植负担的增加，额外的药物干预也可能在一些早在青春期就不得不使用成人药物的儿童的 MAFLD 管理中发挥未来作用。