鼹鼠儿科第一线

假性甲状旁腺功能减退症以显著的甲状旁腺功能低下伴PTH 升高为特征。该病病因为 PTH的G蛋白耦联受体基因缺陷。该基因是一个印记基因。PHP可分为 Ⅰ型(肾小管cAMP 对PTH反应减弱伴尿磷酸盐排泄受损)和Ⅱ型（仅表现为尿磷酸盐排泄受损）。
  Ⅰ型根据其特征可细分为以下几类。Ⅰa型(PHP-I a)（#103580）为常染色体显性疾病，以低钙血症、高磷血症， PTH升高为特征。该病发病机制为 PTH抵抗，肾小管cAMP 及尿磷排泄机制对 PTH升高无反应。患者可表现一系列特异性体征包括身材矮小、圆脸、肥胖、掌骨和跖骨缩短，特别是第四和第五掌跖骨，统称为Albright 遗传性骨营养不良体征(Albright’shereditary osteodystrophy, AHO)。其他特征还有颅内钙化、感音神经性耳聋、嗅觉异常等。该病还可出现对其他 cAMP 依赖性激素抵抗表现，如促甲状腺激素及促性腺激素，导致轻度甲状腺功能减退及月经不调。在发现G蛋白的 Gsα亚基后，我们认为 GNAS1基因失活突变是 PTH 抵抗的原因。
  我们将表现 AHO 但不伴钙代谢异常者称为假假性甲状旁腺功能减退症(PPHP)。这两种情况可能发生在同一家族中，但不会发生在同胞兄11:24弟姐妹中。尽管家族中存在相同的基因突变，但伴血钙异常者基因突变为母系遗传，同一基因的父系遗传不会导致 PTH抵抗。通过详细的遗传研究我们怀疑可能与基因印迹有关。
 GNAS1 包含编码Gsα亚基的13个外显子，以及编码转录子如 A/B、XL和 NESP55的7个外显子。该基因通过复杂的剪接排列产生四种不同的mRNA转录本。所有转录本都有外显子2-13。
 正常Gsα也包含外显子1，其编码的 mRNA以双等位基因方式在大多数组织中表达。但是，包含A/B及XL 的转录子仅表达父源等位基因，母源等位基因被甲基化而失活； 而 NESP55 基因仅表达母源等位基因，父源等位基因被甲基化。在肾脏中，尽管它在髓袢升支粗段(TALH)和集合管中表达双等位基因，但近端肾小管中只表达母源等位基因(钙离子重吸收的主要区域）。故当母源等位基因突变则会出现低钙血症，因为肾小管后段父源等位基因活跃表达，治疗时并不常发生高钙尿症。因此，当母源等位基因发生突变，则出现PTH抗性及低钙血症，而父源等位基因突变则不发生低钙血症。
 异位钙化通常由父母等位基因均发生杂合突变造成单倍体剂量不足所致，但肥胖是由下丘脑的印迹区域异常引起，仅见于母源突变的PHPla患者中。
 GNAS1基因突变最常见于第7号外显子。大部分突变均未发现表型与基因型有明显的相关性，除了366位密码子的错义突变导致Ala122Ser会出现异常的温度敏感性Gsα。在温度达37℃时, Gsα失活出现 PHP;而温度低至34℃时，它被激活出现高睾酮血症表现。
 Ib型 PHP 为假性甲状旁腺功能减退不伴AHO体征。PTH抵抗进展缓慢，母源遗传的GNAS基因甲基化缺陷而致病，常伴有其他激素抵抗，但多数较轻微。该型GNAS1基因异常多数都由新发突变引起。
  Ic型 PHP 与 PHP I a 表现相似，它是由母源GNAS1等位基因甲基化异常引起。该突变不影响 cAMP活性，但会干扰受体的激活造成激素抵抗。该基因缺陷不在红细胞中表达，因此无法取外周血进行基因诊断。
  PHP Ⅱ型表现为激素抵抗及 cAMP对PTH反应正常。患者以低钙血症、高血磷、PTH升高为特征。与维生素 D缺乏症表现相似。其中潜在的遗传机制尚不清楚。