儿童哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，约30%~40%的中重度哮喘患儿对传统吸入激素（ICS）联合长效β₂受体激动剂（LABA）或白三烯调节剂等治疗反应不佳，属于难治性哮喘。近年来，随着对哮喘炎症机制的深入研究（尤其是2型炎症的核心作用），生物制剂通过精准靶向炎症通路，为中重度哮喘患儿提供了突破性治疗选择。以下从诊断分型、生物制剂选择、临床应用策略三方面系统阐述。
一、诊断：明确哮喘表型与炎症特征，筛选生物制剂适用人群
生物制剂的应用需基于哮喘表型分层，核心是通过生物标志物识别2型炎症主导的哮喘（占儿童哮喘的60%~80%），这是当前多数生物制剂的主要靶标。
1. 哮喘严重度与难治性评估
- 分级标准：根据GINA 2023，哮喘分为轻中度（需低剂量ICS或按需ICS-福莫特罗）和中重度（需中高剂量ICS-LABA或仍控制不佳）。
- 难治性哮喘定义：规范使用中高剂量ICS/LABA（或等效治疗）≥3个月，仍存在≥1项未控制指标（如日间症状＞2次/周、夜间憋醒、急性发作≥2次/年、FEV₁＜正常预计值80%）。
2. 2型炎症表型的生物标志物检测
2型炎症由Th2细胞、ILC2s等介导，释放IL-4、IL-5、IL-13、IgE等细胞因子，驱动嗜酸性粒细胞（EOS）浸润、黏液分泌及气道高反应性。关键生物标志物包括：
- 外周血EOS计数：≥150/μL（或≥300/μL提示更高2型炎症负荷）；
- 呼出气一氧化氮（FeNO）：≥25 ppb（儿童）；
- 血清总IgE（tIgE）：升高（过敏性哮喘）；
- 过敏原特异性IgE（sIgE）：阳性（如尘螨、花粉）；
- 痰EOS计数：≥2%（金标准，但操作复杂）。
注：至少满足1项即可考虑2型炎症表型，需排除非2型炎症（如中性粒细胞性哮喘，多见于吸烟或感染相关）。
二、生物制剂的选择：基于靶点、年龄与表型的精准匹配
目前获批用于儿童哮喘的生物制剂主要针对2型炎症的关键介质，需根据靶点机制、年龄限制、表型特征选择（见表1）。
| 药物类型 | 代表药物 | 靶点 | 适用年龄 | 主要表型 | 核心证据 |
|---|---|---|---|---|---|
| 抗IgE | 奥马珠单抗（Omalizumab） | IgE | ≥6岁（国内≥12岁） | 过敏性哮喘（伴sIgE阳性） | 降低急性发作率50%，减少ICS用量；GA²LEN研究显示6~12岁患儿获益显著 |
| 抗IL-5/IL-5R | 美泊利单抗（Mepolizumab） | IL-5 | ≥6岁 | 高EOS表型（血EOS≥150/μL） | 减少急性发作70%，改善肺功能和生活质量；DREAM研究证实儿童亚组有效 |
| 贝那利珠单抗（Benralizumab） | IL-5Rα（EOS耗竭） | ≥12岁 | 高EOS表型（重症） | 快速清除EOS，降低急性发作65%；适用于ICS依赖的高EOS患儿 | |
| 抗IL-4Rα | 度普利尤单抗（Dupilumab） | IL-4Rα（阻断IL-4/13） | ≥6岁（国内≥12岁） | 2型炎症共病（如AD、CRSwNP） | 降低急性发作67%，改善肺功能；LIBERTY ASTHMA VOYAGE研究证实6~11岁患儿有效 |
| 抗TSLP | 替泽利珠单抗（Tezepelumab） | TSLP（上皮源性警报素） | ≥12岁 | 广泛2型炎症（无论EOS/FeNO水平） | NAVIGATOR研究显示降低急性发作74%，覆盖非高EOS表型，适用于多生物标志物阴性者 |
注：国内已上市的儿童适用生物制剂主要为奥马珠单抗（≥6岁）、度普利尤单抗（≥6岁）、美泊利单抗（≥6岁），其余药物需关注进口或临床研究进展。
三、临床应用策略：从启动到长期管理的全流程优化
1. 启动时机与禁忌证
- 适应症：中重度2型炎症哮喘，经规范ICS-LABA治疗（或高剂量ICS）仍控制不佳（如年急性发作≥2次、需口服激素维持），且生物标志物符合（如血EOS≥150/μL、FeNO≥25 ppb、tIgE升高）。
- 禁忌证：对药物成分过敏、急性感染期（需控制后使用）、严重未控制的自身免疫病（如系统性红斑狼疮）。
2. 剂量与给药方案
- 奥马珠单抗：按体重和基线tIgE计算剂量（每2~4周皮下注射1次），目标剂量为75~600 mg/次（国内常用150~375 mg）。
- 美泊利单抗：≥6岁儿童固定剂量100 mg/次（每4周皮下注射）。
- 度普利尤单抗：6~11岁初始剂量200 mg（每2周1次），≥12岁200~400 mg（每2周1次）。
3. 疗效监测与调整
- 短期（3~6个月）：观察症状评分（ACT/C-ACT）、急性发作次数、ICS用量是否减少；检测FeNO、血EOS是否下降（如美泊利单抗治疗后EOS可降至＜50/μL）。
- 中期（6~12个月）：评估肺功能（FEV₁%预计值）、生活质量（PAQLQ）；若无效（如急性发作无减少），需重新评估表型（是否为非2型炎症）或考虑换用其他靶点药物。
- 长期（＞1年）：维持治疗可降低气道重塑风险，需定期（每6个月）评估是否减量或停药（如连续1年无急性发作且生物标志物正常）。
4. 安全性管理
- 常见不良反应：注射部位红肿（10%~20%）、头痛（＜5%）、轻度过敏反应（如皮疹，发生率＜1%）。
- 特殊关注：奥马珠单抗罕见发生血清病样反应（需缓慢加量）；度普利尤单抗可能增加结膜炎风险（可局部使用人工泪液）；长期安全性数据（如生长影响）显示与安慰剂无显著差异（需监测身高增速）。
四、挑战与展望
尽管生物制剂显著改善了中重度哮喘患儿的预后，仍需解决以下问题：
- 表型细化：部分患儿存在混合表型（如2型+非2型），需更精准的生物标志物（如IL-6、IL-17）指导选择；
- 早期干预：探索生物制剂在轻度持续哮喘中的应用（如预防向中重度进展）；
- 可及性与成本：生物制剂价格较高，需医保政策支持以提高覆盖率；
- 长期停药策略：明确哪些患儿可在控制后安全停药（如生物标志物持续正常者）。
总结
生物制剂为儿童中重度2型炎症哮喘提供了“精准靶向”的治疗模式，其应用需基于严格诊断分型（2型炎症表型）、生物标志物指导（EOS/FeNO/tIgE）及个体化选择（年龄、表型、共病）。未来随着更多儿童适应症的获批和真实世界数据的积累，生物制剂有望成为哮喘分层管理的核心工具，推动儿童哮喘从“控制”向“治愈”迈进。
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