鼹鼠儿科第一线

甲羟戊酸激酶缺乏症（Mevalonate Kinase Deficiency, MKD）是一种罕见的遗传性自身炎症性疾病，属于周期热综合征（Periodic Fever Syndromes）的范畴。其经典表型被称为高免疫球蛋白D综合征（Hyperimmunoglobulinemia D Syndrome, HIDS），以反复发作的周期性发热、高IgD（及IgA）血症和全身炎症反应为特征。以下从多个维度系统阐述：

一、定义与分类

MKD：因编码甲羟戊酸激酶（MVK）的MVK基因变异，导致酶活性降低或缺失，引起甲羟戊酸（MVA）代谢通路障碍，触发炎症反应。

HIDS：MKD的主要临床亚型，因患者常伴血清IgD显著升高（>100 IU/mL）而得名（部分患者IgD正常，需结合基因诊断）。

注：MKD还包括更严重的表型——甲羟戊酸尿症（Mevalonic Aciduria, MA），因MVK活性极低导致甲羟戊酸蓄积，表现为严重发育迟缓、代谢性酸中毒等，与HIDS为同一基因缺陷的不同严重程度。

二、病因与发病机制

1. 遗传基础

致病基因：MVK基因（定位于12q24），编码甲羟戊酸激酶（MVK）。

突变类型：多为错义突变（如V377I、I268T等），导致酶活性降低（HIDS患者酶活性约为正常的5-20%，MA患者接近0）。

遗传方式：常染色体隐性遗传，父母为无症状携带者，子女患病风险25%。

2. 病理机制

MVK是甲羟戊酸代谢通路的关键酶，催化甲羟戊酸（MVA）转化为异戊烯基焦磷酸（IPP）。MVK缺陷时：

MVA蓄积：抑制线粒体功能，诱导活性氧（ROS）和促炎细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）释放。

IPP减少：影响下游异戊二烯类物质（如焦磷酸法尼酯）合成，导致免疫细胞（单核/巨噬细胞、中性粒细胞）异常活化，引发系统性炎症。

三、临床表现

1. 核心特征：周期性发热

起病年龄：多在1岁内（50%）或5岁前（90%），少数迟至成年。

发作频率：每年3-12次，随年龄增长可能减少。

持续时间：3-7天（偶达14天），可自行缓解。

诱因：疫苗接种、感染、应激、手术等可能触发。

2. 伴随症状（发热期）

全身炎症：寒战、乏力、头痛、肌痛。

皮肤表现：弥漫性红斑（面部、躯干为主）、丘疹或荨麻疹，部分伴口腔/生殖器溃疡。

淋巴结肿大：颈部、腋窝或腹股沟淋巴结肿大（直径1-3cm，质软）。

胃肠道症状：腹痛（类似阑尾炎）、腹泻、呕吐。

关节症状：膝、踝或大关节痛/关节炎（多为少关节，非侵蚀性）。

其他：结膜充血、浆膜炎（胸膜炎/心包炎少见）。

3. 缓解期表现

体温正常，炎症指标恢复，可无任何症状，部分患者遗留轻度乏力或淋巴结肿大。

4. 特殊实验室标志

高IgD：血清IgD >100 IU/mL（约80% HIDS患者，部分正常需基因诊断）。

高IgA：约70%患者伴IgA升高。

急性期反应物：发作期CRP、ESR、纤维蛋白原显著升高，血小板增多。

尿甲羟戊酸：发作期尿MVA排泄增加（MA患者显著，HIDS可能正常）。

四、实验室与辅助检查

基因检测：MVK基因致病性突变（金标准）。

酶活性测定：外周血白细胞或皮肤成纤维细胞MVK活性降低（HIDS约5-20%，MA接近0）。

尿液代谢物：发作期尿MVA升高（MA患者显著，HIDS可能正常）。

影像学：发热期腹部超声可见肠系膜淋巴结肿大；长期患者需监测关节（无骨质破坏）。

鉴别检查：排除其他周期热（如FMF、TRAPS、CAPS）及感染（EBV、结核）、自身免疫病（SLE）。

五、诊断与鉴别诊断

1. 诊断标准（参考欧洲抗风湿病联盟EULAR）

主要指标：反复发热（≥3次）+ 发作期IgD升高（或尿MVA升高）+ MVK基因致病性突变。

次要指标：发热伴淋巴结肿大/腹痛/皮疹、缓解期IgD持续升高、急性期反应物升高。

注：无基因检测时，需结合临床特征及排除其他疾病。

2. 鉴别诊断

家族性地中海热（FMF）：短程发热（1-3天）、腹膜炎/胸膜炎为主，秋水仙碱有效，MEFV基因突变。

TNF受体相关周期性综合征（TRAPS）：发热更长（7-21天）、游走性肌痛、眶周水肿，TNFRSF1A突变，可试用抗TNF药物。

家族性冷自身炎症综合征（FCAS）：寒冷诱发的发热、皮疹、关节痛，NLRP3突变。

感染性疾病：如EBV感染（发热伴淋巴结肿大，嗜异性凝集试验阳性）、结核（PPD试验/γ-干扰素释放试验阳性）。

六、治疗与管理

目标：控制急性发作、减少发作频率、预防并发症（如淀粉样变性）。

1. 急性发作期治疗

对症治疗：

非甾体抗炎药（NSAIDs）：布洛芬、萘普生，缓解发热和疼痛（部分患者效果有限）。

糖皮质激素：泼尼松（0.5-1 mg/kg/d），短期使用（5-7天），快速控制炎症（长期使用需警惕副作用）。

靶向治疗：

IL-1抑制剂：阿那白滞素（Anakinra，1-2 mg/kg/d皮下注射）或卡那单抗（Canakinumab，150 mg每4周），对多数患者有效，可缩短发热时间、降低炎症指标。

TNF抑制剂：依那西普（Etanercept）或英夫利昔单抗（Infliximab），用于IL-1抑制剂无效者（疗效不如IL-1抑制剂）。

2. 长期预防治疗

IL-1抑制剂：部分患者需长期维持用药（如每周阿那白滞素），减少发作频率。

支持治疗：补充维生素D（长期炎症可能影响钙吸收）；监测尿蛋白（警惕淀粉样变性，罕见但需警惕）。

3. 新兴疗法

MVK通路调节剂：如他汀类药物（抑制HMG-CoA还原酶，减少MVA生成）可能减轻炎症，但疗效不确切，需谨慎使用。

七、预后与随访

多数患者：通过规范治疗（尤其是IL-1抑制剂），可显著减少发作频率，维持正常生长发育和生活质量。

并发症：长期未控制者可能发生淀粉样变性（AA型），导致肾损伤（罕见，优于FMF）。

随访重点：定期评估发作频率、炎症指标（CRP/ESR）、肾功能（尿蛋白/肌酐）、骨密度（长期激素使用需注意）。

总结：MKD/HIDS是罕见的遗传性自身炎症性疾病，以周期性发热和高IgD为特征，MVK基因突变为病因。早期通过基因检测确诊，结合IL-1抑制剂等靶向治疗可有效控制症状，多数预后良好。关键在于与其他周期热综合征鉴别，避免误诊延误治疗。