鼹鼠儿科第一线

1985年，基因重组人生长激素(recombinant human growth hormone，rhGH)问世.

国内儿科常见的可用rhGH治疗的内分泌遗传病主要为：

一、生长激素缺乏症(GHD)

GHD是第一个被美国FDA批准可用rhGH治疗的疾病。

GHD诊断依据：

①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数[减1．88个标准差]或减2个标准差(一2 S)以下；

②年生长速率<7 cm／年(3岁以下)；<5 cm／年(3岁一青春期前)；<6 cm／年(青春期)；

③匀称性矮小、面容幼稚；

④智力发育正常；

⑤骨龄落后于实际年龄；

⑥两项GH药物激发试验GH峰值均<10ng／ml；

⑦血清胰岛素样生长因子1(IGFl)水平低于正常。

GHD诊断的过程中，还需评价下丘脑一垂体一其他内分泌轴功能。对已确诊GHD的患儿，均需行垂体MRI，明确是否器质性GHD。

二、特发性矮身材（ISS）

ISS是指身高低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2个标准差(一2 s)；排除了GHD、小于胎龄儿、系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等导致的矮身材。其实质是一组目前病因未明的导致身材矮小疾病的总称。该定义包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等。

ISS治疗的身高指征国内推荐用rhGH治疗的ISS患儿，应满足下列条件：

①、身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高一2 s；

②、出生时身长、体重处于同胎龄儿的正常范围；

③、排除了系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等其他导致身材矮小的原因；

④、GH药物激发试验GH峰值≥10ng／ml；

⑤、起始治疗的年龄为5岁。

三、小于胎龄儿

小于胎龄儿是指出生体重和(或)身长低于同胎龄正常参考值第10百分位的新生儿。大多数小于胎龄儿在出生6～12个月实现追赶生长。2～3岁时，90％的小于胎龄儿实现追赶生长。但早产小于胎龄儿可能要经4年或4年以上身高才能达到正常范围。实现追赶生长包括两层含义：①身长和体重超过同年龄、同性别正常儿童的一2 s；②生长速率超过同年龄、同胎龄儿童的均值。反之，则称为追赶生长失败。

小于胎龄儿患儿起始治疗的年龄，国际儿科内分泌学会和GH研究学会推荐2―4岁小于胎龄儿无追赶生长，身高SDS<一2．5可考虑开始rhGH治疗；

国内建议小于胎龄儿rhGH治疗指征：

①出生体重和(或)身长低于同胎龄、同性别正常参考值第10百分位；

②≥4岁身高仍低于同年龄、同性别正常儿童平均身高一2 s。

若小于胎龄儿生长速率持续下降，出现GH缺乏或垂体功能低下的表现时，则应评价GH―IGFl轴功能，必要时进行其他垂体内分泌轴功能评价。

四、Turner综合征

Turner综合征是临床常见的性染色体异常疾病，患病率为1／2000―1／2500活产女婴。患儿出生时即有身长／体重落后，2～3岁后生长显著缓慢。成人Turner综合征的身高较正常人均值矮20cm左右，未经治疗的典型Turner综合征患儿最终成人身高约135―140 cm。

典型Turner综合征的诊断依据为：

①生长发育落后；

②性腺发育不全；

③具有特殊的躯体特征，如：后发际低，面部多痣，颈蹼，肘外翻，乳距宽，盾形胸，第4、5掌骨短等；

④染色体核型分析提示x染色体完全缺失或结构异常。

生长落后可为Turner综合征患儿青春期前惟一的临床表现，故青春期前生长落后的女孩应常规行染色体核型分析，以排除Turner综合征。

GH激发试验：对于生长速率明显偏离Turner生长曲线的患儿，仍应注意下丘脑一垂体轴的功能检查。必要时可行SHOX基因分析。一般认为在Turner综合征患儿的身高位于正常女性生长曲线的第5百分位数以下时，即应开始GH治疗，可早至2岁时开始.

部分Turner综合征患儿体内可含有Y染色体或有来源于Y染色体的片段，具有该核型的患儿发生性腺恶性肿瘤的危险性增加30％，其中2／3为性腺母细胞瘤，10％为更恶性的内胚窦瘤或胚胎癌，明确诊断后应尽早行双侧性腺预防性切除。具有该种核型的患儿rhGH治疗应非常慎重。

五、Prader―Willi综合征

Prader―Willi综合征临床主要表现为：婴儿期喂养困难、肌张力低下，幼儿期生长落后，肥胖，智力发育障碍，低促性腺激素性腺功能减退。2000年，FDA批准rhGH用于儿童Prader―Willi综合征的治疗。普遍认为在肥胖发生前(通常2岁左右)开始rhGH治疗是有益的。严重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤、活动性精神病禁用rhGH。

六、Noonan综合征

Noonan综合征是一种相对常见、多发先天畸形的综合征。国外患病率1／1000～1／2500活产婴，男女发病均等。主要临床表现为：生长落后、特殊的面部特征、骨骼畸形、先天性心脏病。80％Noonan综合征伴有先天性心脏病，以右心系统病变为主，如肺动脉狭窄、肥厚型心肌病等。患儿的染色体核型分析正常。Noonan综合征患儿出生时，身长和体重正常。生后出现生长发育迟缓，青春期发育延迟，无青春期生长突增。在rhGH治疗前及治疗过程中均应注意心脏彩超和心电图检查。

七、治疗剂量和方法

rhGH治疗可有效提高矮身材患儿的生长速率、最终成人身高。

治疗效果具有剂量依赖效应且存在个体差异。

建议使用疾病及用量如下表。

rhGH治疗疾病及剂量
疾 病	μg/(kg.d)	U/(kg.d)
生长激素缺乏症	25-70	0.075-0.2
Turner（特纳）综合征	50	0.15
Prader-willi 综合征	35-50	0.10-0.15
小于胎龄儿	35-70	0.1-0.2
特发性矮身材	43-70	0.125-0.2

在治疗过程中，宜根据生长情况以及生化检测结果等适时进行剂量调整。

rhGH治疗疗程视病情需要而不同。

开始治疗的年龄越小，疗效越好；

身高SDS随着治疗时间的延长而不断改善，治疗时间越长，身高SDS的改善越显著。

为改善成年身高，应至少治疗1年以上。

八、基因重组人生长激素治疗效果的评价

rhGH的治疗剂量、开始治疗的年龄、rhGH的治疗疗程、治疗时身高、患者的骨龄、治疗的依从性、GH受体及受体后转导途径的效能等均影响rhGH的疗效。

开始治疗的年龄越大，效果越小；

rhGH剂量、治疗时身高、疗程、父母平均身高、骨龄、rhGH治疗第一年的反应与疗效呈正相关。

靶身高和第一年身高增长是影响rhGH疗效的最主要因素。

rhGH短期治疗效果评价指标：

以身高SDS的变化为最好，生长速率、生长速率SDS或年生长速率变化可供参考。

rhGH治疗第一年有效反应的指标为：

①身高SDS增加0．3～0．5以上；

②生长速度较治疗前增加>3 cm／年；

③生长速率SDS>1。

长期治疗效果评价指标：成人身高SDS、成人身高SDS与rhGH开始治疗时身高SDS的差值、成人身高与预测身高的差值、成人身高与遗传靶身高的差值。

九、基因重组人生长激素治疗过程中剂量的调整

临床通常根据病种、体重、青春期状态选择初始治疗剂量。

在治疗过程中，rhGH剂量调整的策略有：

①、根据体重；

②、根据治疗反应；

③、根据性发育状态；

④、根据血清IGFl水平调整剂量。

rhGH治疗总体不良反应的发生率

总体发生率低于3％，目前报道rhGH治疗的相关不良反应有良性颅高压、糖代谢的影响、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、诱发肿瘤的可能性、色素痣、手脚变大等。注射局部红肿及皮疹并不常见，中耳炎、胰腺炎、男性乳腺发育等亦有少数报道。

rhGH治疗过程中的监测指标及监测频率
监测指标	监测频率
身高、体重、性发育情况	每3个月
生长速率
甲状腺功能
血清IGF1、IGFBP3
空腹血糖、胰岛素，如血糖受损，做OGTT
身高SDS	每6月-12月
肝肾功能、肾上腺皮质功能、糖化血红蛋白
骨龄（青春期，必要时半年复查）
垂体磁共振（如首诊未用药、停药1年需复查）
其他安全性监测：如头痛、关节疼痛、脊柱侧弯、局部不适等等.	每次就诊断或随时。

十、基因重组人生长激素治疗停药指征

1、生长激素缺乏症

为改善身高，GHD患儿的rhGH疗程宜长，可持续至身高满意或骨骺融合。

过渡期：30％一50％的GHD患儿成人后生长激素缺乏状态仍持续存在，发展为成人GHD。有rhGH治疗史的患者一般需停用rhGH1～3个月再进行GH分泌功能评价，但儿童期有多垂体功能低下、GH合成遗传缺陷、严重器质性GHD可不必再进行GH功能评价，即可诊断。一旦成人GHD诊断确立，为改善脂代谢紊乱、骨代谢异常、心功能等，应继续rhGH治疗，但治疗剂量较小：男性0．6 U／d，女性0．9U／d，老年患者0．3 U／d。

2、特发性矮身材

关于ISS治疗的停药指征目前有不同观点：

①治疗达到近似成人身高后应停药，即生长速率<2 cm／年，和(或)男孩骨龄>16岁，女孩骨龄>14岁。

②治疗后身高达正常成人身高范围内(>一2 SDS)可终止治疗。

③其他因素影响疗程，如家长满意度、经济原因等。

3、小于胎龄儿

对rhGH治疗有效的患儿不主张在用药2～3年即停药，因可能出现生长减速而不能改善成年身高。小于胎龄儿患儿生长速率<2 cm／年，可考虑停药。

4、Turner综合征

Turner综合征患儿已获得满意身高或骨龄≥14岁、生长速率<2 cm／年，可考虑停药。

十一、基因重组人生长激素与其他药物联合应用

1、蛋白同化类固醇激素

蛋白同化激素与rhGH合用可用于男性体质性青春期发育迟缓、部分Turner综合征的治疗。小剂量睾酮可短期促进线性增长，对骨龄影响较小，不会因导致骨龄加速而影响成年身高。两种药物对身高落后>一2．5 SDS男性体质性青春期发育迟缓患儿均有帮助。

8岁以上Turner综合征患者身高低于正常女性生长曲线的第5百分位数，司坦唑醇(stanozolol，康力龙)0．025～0．05 mg/(kg・d)可提高生长速率，不会导致骨龄加速。治疗的过程中，应注意潜在的不良反应，如阴蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受、远期肝毒性等。

2、芳香化酶抑制剂

芳香化酶抑制剂通过抑制雌激素产生，延缓骨龄进程而有利于身高增长。有文献口报道男性ISS患儿应用芳香化酶抑制剂后预测身高增加，但缺乏成年身高资料，长期应用的有效性和安全性有待证实。目前无证据证实该药可用于女性ISS治疗。rhGH与芳香化酶抑制剂联合应用2年以上可显著延缓骨龄进程而增加预测成年身高，但仍需远期随访，目前仍限于临床研究阶段，不推荐常规应用。

3、促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)缓释剂ISS患儿青春期开始时，若预测身高<一2．0 SDS，可考虑与GnRHa合用，GnRHa和rhGH联合应用3年以上可能有一定价值。但长期应用的有效性和安全性尚有待观察。

摘自：中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议.中华儿科杂志，2013，56（6）：426-432