鼹鼠儿科第一线

PMID： 31440766 PMCID： PMC6785594 DOI： 10.1007/s00246-019-02151-x
长 QT 综合征 （LQTS） 是一种遗传性原发性心律失常综合征，可能表现为恶性心律失常，罕见情况下有猝死风险。临床症状包括心悸、晕厥和继发于室性心律失常的缺氧性癫痫发作，典型的尖端扭转型室性心动过速。这种恶性心律失常的易感性是由心肌离子通道病引起的，导致心肌细胞动作电位的延迟复极化。体表心电图上的 QT 间期是单个细胞心室动作电位持续时间的总和，因此是异常细胞膜复极化的替代标志物。当前护理疗法标准施用的严重受影响的表型可能无法完全防止心律失常的发生。LQTS 有 17 种不同的亚型与 15 个常染色体显性基因的单基因突变相关。现在可以通过生成患者特异性诱导多能干细胞衍生的心肌细胞来模拟各种 LQTS 表型。RNA 干扰可以沉默或抑制突变基因的表达。因此，RNA 干扰可能是一种潜在的治疗干预，可用于 LQTS 以敲除编码缺陷蛋白质的突变 mRNA。CRISPR/Cas9 是一种基因组编辑技术，在阐明基因功能方面具有巨大潜力，是单基因疾病的潜在治疗策略。需要进一步的研究来确定 CRISPR/Cas9 是否可以用作 LQTS 表型的有效和安全拯救。目前的进展增加了生成用于药物筛选的体外人心肌细胞模型和通过基因组编辑探索基因治疗的机会。

LQTS 是一种罕见的遗传性心脏病，与恶性室性心律失常的风险相关。LQTS 的诊断可能具有挑战性，因为个人的首次表现可能是猝死。静息心电图显示 QT 间期延长是疾病的特异性特征，但多达三分之一的突变携带者在静息心电图上可能具有正常的 QT 间期。心脏离子通道病突变的基因检测现在是诊断评估和家族级联筛查的重要组成部分。

LQTS 的三种主要亚型是 LQT1、LQT2 和 LQT3，分别由离子通道基因 KCNQ1、KCNH2 和 SCN5A 突变引起。它们加起来约占所有基因型阳性病例的 90%。

目前 LQTS 的护理治疗标准是非心脏选择性 β 受体阻滞剂的处方。ICD 和/或左颈交感神经去神经支配可用于治疗剂量的适当药物治疗无法有效预防后续心脏事件的情况。建议 LQTS 个体避免致心律失常触发因素，例如 QT 间期延长药物，并按照国际指南建议谨慎锻炼。对 LQTS 病理生理学的更细致理解越来越深入，这导致了基因型特异性治疗，例如美西律对 LQT3 患者亚群的作用 。目前，标准护理疗法并不能完全保护患者免受所有心脏事件的影响，少数患者仍处于猝死的临床风险中。

使用 iPSC 技术从皮肤活检中产生心肌细胞的能力极大地增强了我们在体外模拟 LQTS 表型的能力。患者特异性 iPSC 衍生的 CM 提供了了解个体疾病过程的潜力，并可能使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑技术靶向基因型拯救的体外模型。iPSC、RNAi 和 CRISPR/Cas9 技术的最新进展为开发基于基因的疗法治疗 LQTS 带来了希望，但仍有重大挑战有待克服。