鼹鼠儿科第一线

我们研究中的大多数儿童 （50/65， 76.9%） 无症状，仅在常规体格检查中观察到血清转氨酶水平升高。无症状儿童的平均发病年龄为 5 （3-6） 岁，因此明显比其他组年轻。无症状患儿仅表现为肝肿大和肝脂肪变性，肝脏超声检查可发现。如果不及时治疗，有器官损伤征象的无症状患者通常会出现症状性WD [22]。因此，WD 的早期诊断和治疗对于取得更好的结果至关重要。然而，无症状 WD 儿童的早期诊断具有挑战性。因此，临床和实验室特征以及对基因检测的支持至关重要。

ALF 是 WD 患儿死亡的主要原因，如果不及时治疗，死亡率约为 95% [3]。在我们的研究中，确定了 4 例 WD 和 ALF 患儿患者，其中 2 例在适当治疗后出现改善，1 例在肝移植后出现改善，1 例因未及时接受肝移植而死亡。及时诊断至关重要，因为这些患者迫切需要肝移植才能存活[4]。

6 例患者出现神经系统症状。除了锥体外系受累引起的不自主运动、震颤和构音障碍外，它们还可能与认知困难、抑郁障碍、睡眠障碍和其他精神症状有关。所有患者均存在脑部 MRI 异常，包括基底神经节、丘脑、脑干和胼胝体信号强度异常。此外，所有患者肝脏超声检查结果异常，50% 的患者在肝脏超声上出现肝硬化。因此，应注意有神经系统症状的儿童发生 WD 的可能性，尤其是那些伴有肝脏超声异常的儿童。

先前的研究表明，患有 WD 和肝病的儿童通常不存在 KF 环 [23， 24]。在我们的研究中，它们在无症状儿童中不存在，而在有 ALF 和神经系统症状的儿童中存在。这表明卡氏花环的阳性率在早期非常低，尤其是在无症状儿童中。KF 环通常与 WD 的疾病进展有关，尤其是神经系统和严重的肝脏表现。因此，卡尔费休环不能作为早期诊断的基础。

在我们的研究中，92% 的儿童 24 h 尿铜排泄量> 40 μg，64.4% 的儿童 24 h 尿铜排泄量> 100 μg。因此，这些结果表明，> 40 μg 似乎对 24 h 尿 Cu 的异常更敏感。这与以前的研究一致 [25]。最近的一项研究表明，胆汁淤积会阻止胆汁铜排泄，并可能导致全身性铜超负荷，尿铜排泄量显著增加，尤其是在儿童中 [26]。在我们的研究中，与其他 3 组相比，第 3 组患有 ALF 的儿童 24 h 尿铜排泄量也显着增加 （p < 0.05）。我们怀疑 ALF 期间发生了胆汁淤积，导致 24 h 尿水平异常高。

以往的研究主要集中在华南地区，关于华北地区的报道很少。在我们的研究中，高频是 p.R778L、p.P992L、p.R919G 和 p.A874V，占所有变异的 54.8%，这与之前在中国南方的研究不同，其中最常见的三种变异是 p.R778L、p.P992L 和 p.T935M，占所有变异的 50-60% [24， 27]。此外，在中国南方，主要的 ATP7B 变体集中在外显子 8、12、13 和 16 [28， 29]，而我们研究中检测到的变体主要存在于外显子 8、11 和 13 中。关于外显子的结果在青岛是相同的，在中国北方也很普遍[30]，这表明这些地区可能是中国北方变异的热点地区。

以前没有报道过 7 个新变体，包括 c.2572 A > C、c.-362G > A、c.51 + 4 A > C、c.1543 + 40G > A、c.3903 + 2T > C、c.2664-2665delCC 和 c.3524-3528delAAGGA。这些尚未包含在外显子组聚集联盟或 1000 基因组计划数据库中。生物信息学软件分析假设它们是致病性的或可能是致病性的。

临床表型和基因型之间的关系很复杂。大多数研究表明，WD的表型变异可能是由其他遗传、表观遗传甚至环境因素引起的，这些因素在疾病发作时间和临床表型中起作用[31,32,33]。由于缺乏全长基因产物，LOF 变体导致 ATP7B 基因功能的严重损害。欧洲研究表明，与错义变异患者相比，具有 LOF 变异的患者血清铜蓝蛋白氧化酶活性较低，WD 发作更早 [14， 15， 34， 35]。目前的研究表明，接受螯合治疗的患者至少存在一种 LOF 变异与长期随访中无移植生存率差相关 [20]。在我们的研究中，LOF 变体与较低的白蛋白水平显著相关，这可能与 ALF 相关，类似于以前的研究 [14， 15]。此外，与其他变异患者相比，携带 p.R778L 变异的患者血清铜蓝蛋白水平较低，两个等位基因的锌水平较高。最近的研究表明，p.R778L 也与较低的铜蓝蛋白水平有关 [27， 29]。一些观察结果表明，血清 Zn 水平可能与 WD 患者的临床表型及其严重程度有关;Cu 超负荷的患者血清 Zn 水平较低 [36]。在 WD 中观察到的 Cu 毒性可能是由许多 Zn 依赖性和 Zn 反应蛋白（包括转录因子）的破坏引起的 [37]。然而，Zn 在 WD 中的作用仍不清楚。

我们的研究有几个局限性。我们研究的样本量很小。因此，误差和异常值可能对统计结果产生更大的影响。因此，需要多中心和大规模的研究来检验这些结论，并探讨 WD 不同基因型和表型之间的关系。

结论
总之，儿童 WD 的诊断可能具有挑战性，尤其是在肝病和神经系统症状的早期阶段。因此，支持性的临床和实验室特征以及基因检测是必不可少的。PMID： 39267050