鼹鼠儿科第一线

促红细胞生成素（erythropoietin， EPO）是一种糖蛋白激素，主要以其在红细胞生成中的作用而闻名，最近因其潜在的神经保护作用而引起新生儿医学界的关注。EPO是在缺氧时产生的，并调节红细胞的产生。然而，研究表明，EPO在大脑对损伤的反应中也起着关键作用，特别是在新生儿护理中，通过提供神经保护作用，可能影响生命早期和后期的神经发育。

新生儿的神经系统发育是一个复杂的过程，容易受到多种损伤，包括缺氧缺血、炎症和出血。由于早产儿的脑血管脆弱，IVH等并发症在早产儿中更为普遍，尽管由于围产期和产后发病非常早，因此不容易预防，但据推测，在早期EPO给药的情况下，其危害较小.据估计，在全球范围内，在新生儿早期存活的新生儿中，28周前出生的新生儿中有52%、28-31周出生的新生儿和32-36周出生的新生儿中有5%出现不同程度的神经发育障碍，而约5%-10%的新生儿并发IVH或缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy， HIE）。因此，从健康和经济的角度来看，神经保护因素对于识别都很重要。

这种并发症的高发生率凸显了在新生儿护理中采取有效的神经保护策略的必要性。EPO在神经保护、血管生成和抗炎方面具有多方面的作用，已成为一种有前途的候选药物。2016年发表的一项具有里程碑意义的研究表明，早产儿大剂量EPO给药可改善24个月时的神经发育结局。这些发现得到了动物研究的证实，这些研究表明，EPO可以减轻新生儿缺氧缺血模型中的脑损伤。

尽管有这些可喜的结果，但EPO在新生儿护理中的应用并非没有挑战。EPO治疗的最佳剂量、时间和持续时间仍在研究中。此外，由于担心EPO的潜在长期影响，例如早产儿的视网膜病变风险，因此需要谨慎行事。因此，一项meta分析表明，虽然短期结局有希望，但仍需要长期安全性数据。EPO在调节新生儿大脑发育的其他方面（如突触可塑性、神经发生和髓鞘形成）中的作用也是一个活跃的研究领域。

鉴于现有证据和正在进行的研究，本研究旨在探讨早期促红细胞生成素给药（出生后 48 小时内）与治疗后前 4 周新生儿 HIE 和 IVH 进展之间的关联。此外，我们旨在评估EPO对有神经损伤风险的新生儿的短期神经发育结局和生化标志物的影响，并评估新生儿护理背景下早期EPO给药的安全性和生理反应，重点关注临床参数，如APGAR评分、血液学特征和凝血因子，作为次要研究结果。

设计和研究方案略

目前的研究揭示了重要的发现，这些发现为我们对新生儿护理的理解提供了重要信息，特别是在神经发育挑战的背景下。一个重要的发现是，在前 48 小时内开始的 EPO 治疗与较低的 HIE 严重程度相关。此外，该研究还提出了值得注意的相关性，特别是较低的胎龄与HIE和IVH的发病率增加之间，以及较低的血红蛋白水平与这些疾病的严重程度之间。

这些发现的影响是深远的，特别是在新生儿重症监护环境中。在出生后前 48 小时内早期给药 EPO 可显著降低 IVH 和 HIE 严重程度，这为高危新生儿提供了一种潜在的管理选择：皮下注射 EPO β 剂量为 1000 U/kg/剂，必要时递增剂量为 2000 U/kg。此外，该研究对各种新生儿健康参数（如胎龄、出生体重、血红蛋白水平以及 HIE 和 IVH 风险）之间相关性的见解强调了新生儿护理的复杂性。

与我们的研究结果类似，最近的一项研究发现，对于患有中度或重度缺氧缺血性脑病的足月和近足月新生儿，给予多种高剂量促红细胞生成素以及治疗性低体温治疗，在2-3岁时进行评估时，不会显著改变死亡率或神经发育障碍.这一发现出乎意料，因为之前较小的试验表明促红细胞生成素是一种安全有效的治疗方法。研究还观察到，与安慰剂组相比，接受促红细胞生成素治疗的婴儿发生至少1次严重不良事件的可能性更高，发生严重不良事件的次数也更多。这些结果与早期的研究形成鲜明对比，早期研究利用早产儿视网膜病变等并发症研究了促红细胞生成素的安全性和有效性，表明与安慰剂组相比，EPO后ROP的风险没有更高。

然而，EPO在新生儿护理中的使用也可能与其他旨在预防神经系统并发症的治疗方案有关，例如诱发性体温过低。然而，一项关于在无低体温的情况下使用促红细胞生成素的研究显示，在新生儿缺氧缺血性脑损伤的各种动物模型中，促红细胞生成素与组织学和功能结局的改善有关。然而，促红细胞生成素联合低体温的疗效在临床前研究中产生了不一致的结果。虽然在非人灵长类动物中观察到一些益处，但这些结果并未在其他动物（如啮齿动物、仔猪或绵羊）中复制。在这些试验中，同时使用低体温可能削弱了促红细胞生成素的潜在额外益处，因为两种治疗被认为在缺氧缺血性损伤的急性期激活相似的神经保护通路，包括减少凋亡、炎症和兴奋性毒性损伤。

这项大型随机安慰剂对照试验对接受HIE治疗性低体温的婴儿给予高剂量促红细胞生成素的常规临床实践提出了质疑，在某些国家，超过25%的医院报道了这种做法。没有积极结局的可能原因可能包括：在损伤过程早期给予促红细胞生成素与治疗性低体温联合使用时的不良反应;以及给药时机不理想的可能性，因为研究表明，与我们在出生后48小时之前早期给药的方法相比，后期给药可能更有效。此外，缺氧缺血性脑病的临床前模型与实际人类病例之间的损伤机制存在差异。然而，在我们的研究中，低体温并未用作EPO的联合治疗。

最近关于新生儿给予多种高剂量促红细胞生成素的安全性的研究结果与早期支持该治疗安全性的研究形成鲜明对比。Wu等的另一项重要研究显示，与安慰剂组相比，与成人长期使用促红细胞生成素相关的严重不良事件发生率显著升高，如高血压、血栓形成和红细胞增多症。可以与一项针对患有缺血性中风的成年人的研究相提并论，其中接受高剂量促红细胞生成素治疗的患者死亡率更高;然而，该研究无法确定这一结局的单一原因。

尽管我们的研究有足够的样本量，但由于研究的回顾性，它没有跟踪患者的长期神经和行为结果。同时，最近一项研究的另一个意外发现是，与安慰剂组相比，接受促红细胞生成素治疗的2岁儿童行为异常发生率增加。然而，需要注意的是，这些发现并没有针对测试的多样性进行调整。该研究也没有发现两组在脑部MRI结果或功能结果方面存在显着差异，这强调了确定促红细胞生成素治疗新生儿的疗效和安全性的复杂性。

在临床前模型领域，促红细胞生成素已被证明可以促进缺氧缺血性损伤急性期后脑组织的再生。它通过支持神经发生、少突胶质细胞生成和血管生成等过程以及增加脑源性神经营养因子等生长因子的产生来实现这一点。这些后期的细胞保护作用可能解释了为什么在啮齿动物模型中观察到促红细胞生成素具有神经保护作用，即使在局灶性缺血性脑卒中后数天才开始治疗。目前的研究工作集中在确定延迟给予促红细胞生成素是否能为经历过动脉缺血性卒中的足月儿和患有脑室内脑出血的早产儿提供益处，而我们的假设是早期EPO将有益于IVH和HIE的婴儿。然而，我们的研究结果在患有 HIE 和 IVH 的婴儿中早期给予 EPO 强调了早期 EPO 在促进神经发生和血管生成等关键过程方面的治疗潜力，这些机制得到了临床前模型的充分支持。

EPO在新生儿中的给药，特别是那些出生体重非常低或缺氧的新生儿，已经研究了其潜在的神经保护作用。研究表明，EPO可以支持这些人群的大脑发育并防止脑损伤，这可能会间接影响头围等发育结果。例如，促红细胞生成素的神经保护特性已在各种临床前和临床环境中得到探索，突出了其支持神经元存活和减少缺氧等疾病引起的脑损伤影响的能力。此外，早产儿和低出生体重儿头围的生长和发育，作为整体大脑和认知发育的指标，可能会受到EPO等干预措施的积极影响。虽然专门针对EPO对头围影响的直接研究有限，但其神经保护作用的更广泛影响表明，EPO具有潜在的益处，值得在详细的临床试验中进一步探索。尽管目前的研究遵循严格的方法，但存在多方面的局限性，其中最重要的是其回顾性观察设计，该设计从我们的新生儿队列中捕获了数据，但无法最终确定EPO时间和剂量给药与神经发育结果之间的因果关系。出生后前48小时内促红细胞生成素的固定给药方案，虽然基于早期干预的前提，但不允许根据个体患者的反应进行调整，可能忽略了最佳治疗窗口。我们研究中的一个潜在混杂因素是研究前和研究期间新生儿预先存在的健康状况和管理的可变性。EPO治疗组和对照组之间HIE和IVH等疾病的严重程度和治疗差异可能会影响EPO的影响。此外，由于其回顾性设计，该研究仅在两个时间点的评估可能没有完全捕捉到新生儿神经发育的演变性质，这可能会限制确定早期 EPO 给药与 IVH 和 HIE 风险之间因果关系的能力或对这些神经系统并发症的影响，因此需要一种更纵向的方法来辨别促红细胞生成素治疗在这一脆弱人群中的长期疗效和安全性。

总之，目前的研究支持以下证据，即在出生后的前 48 小时内早期给药 EPO 在降低新生儿并发症（如 IVH 和 HIE）的严重程度方面起着重要作用。这些疾病的严重程度大幅降低，通过重要的统计措施表明，强调了EPO在新生儿护理中的治疗潜力。此外，该研究通过强调加深我们对新生儿健康的理解的关键相关性，特别是极早产儿和出生体重较低的婴儿对严重HIE和IVH的脆弱性增加，为该领域带来了重要的新贡献。这些见解对于推进新生儿临床实践和研究非常宝贵，强调了在管理高危新生儿时进行早期干预和全面监测的必要性。然而，未来的前瞻性研究应该证实和验证我们的发现。