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抗发作药物原研药与仿制药疗效差距大吗，该如何选择?
很多癫痫患者心中都有一个疑问，抗发作药物 (ASM)原研药和仿制药到底有什么区别，它们的疗效差距大吗?作为临床医生肯定也会经常被问到类似的问题，那么这两种药物究竟该如何选择，ASM仿制药可以替代原研药吗?本文将深入探讨ASM原研药和仿制药的临床使用问题，希望对您的临床决策有所帮助。
要点概览
癫痫患者对ASM药物稳定性需求极高，而ASM的仿制药替代容易引起问题。
临床研究证据显示ASM在强制转换为仿制品后临床获益降低。
国际指南均提示ASM仿制药转换的风险
癫痫患者对ASM药物稳定性需求极高而ASM的仿制药替代容易引起问题。
使用ASM是大部分癫痫患者的治疗手段，癫痫患者在经过ASM治疗后， 大约有60%-70%可以实现无发作。通常情况下，癫痫患者如果持续无发作2年以上即存在减停药的可能性。在不同品牌或厂家间转换使用ASM时，需要考虑很多生物等效或疗效等效的问题，由于FDA规定允许不同药物之间存在较多差异，癫痫患者频繁使用仿制药可能会导致问题，不符合对长期ASM治疗的稳定性要求。
不同种类ASM的多种代谢特性，让生物等效性和疗效等效性变得更复杂。ASM通过肝微粒体系统代谢，一些药物会诱导该系统，让部分ASM的作用减弱。一些会抑制该系统，让ASM作用加强和高于治疗浓度，产生显著的药物相互作用，特别在使用多种ASM的人群²。另外，由于多种药代动力学的影响，ASM的仿制药替代可能增加问题发生的可能性，例如引发潜在的突发癫痫发作或毒性。
临床研究证据显示ASM在强制转换为仿制品后临床获益降低
临床研究发现ASM在转换后会发生突发癫痫发作或不良反应等问题。美国一项回顾性研究中纳入了260例使用左乙拉西坦的癫痫患者，因医疗政策原因强制转换为仿制药品。在随访期间发现，有42.9%的患者又重新换回原研药。
研究结果显示原研药强制转换为仿制品后患者临床获益降低
原研药转换为仿制品后有19.6%的患者经历了癫痫发作增加
原研药转换为仿制品后有3.3%的患者经历了AE增加
国际指南均提示
ASM仿制药转换的风险
多项国际指南提示ASM仿制药转换的风险，并强调了转换为仿制药前必须获得患者知情同意。
国外指南对于ASM仿制药替代的声明
AAN(美国神经学会)：对仿制品替代提出争议，建议先征求主诊医生同意。
癫痫基金会：建议医生和患者双方在仿制品转换前先达成知情同意。
AES(美国癫痫学会)：参与癫痫治疗的专家都是经过正规培训，对选择合适的ASM及如何选用能根除癫痫发作并避免不良反应的最小剂量，基于最好的科学证据和临床实践。而且，学会反对在未获得医生和患者双方允许时，进行ASM的仿制品转换。
NICE (英国国家卫生与临床优化研究所) ： 当ASM进行仿制药转换时应该非常谨慎，因为这类药物有复杂的药代动力学特性，可能会在细微的吸收变化导致巨大的疗效差异。
ILAE (国际抗癫痫联盟)德国分会：当患者的癫痫得到稳定控制时，应避免转换药物。考虑更便宜的仿制品的唯一理由是患者正经历难以控制的癫痫发作，开始时用更低费用的ASM治疗比较好。如果发生转换，必须进行药物血浆浓度检测，而且患者必须被告知潜在风险。
ILAE意大利分会：在表现为部分性发作正接受品牌ASM治疗的人群，可能比较适合转换仿制药。患者必须被告知这些产品的机制和特性。对于癫痫控制良好的患者不建议切换。
LFCE (法国抗癫痫联盟) ： ASM属于转换后可能出问题的药物种类，建议避免用仿制药替代。
波兰癫痫学会：在癫痫患者转换药物配方是禁忌，因为增加了病情恶化的风险，药剂师不应该在未告知医生的情况下进行替代，医生有责任让患者了解所有潜在和可能的风险。
SIGN (苏格兰校际指南网络) ： ASM不应该进行仿制药替代，因为不同配方的ASM不能互相更换。
SMPA (瑞典药品管理局)：不同配方之间的转换会引致癫痫控制不良。
挪威儿童神经学会：不建议ASM的仿制品替代。
同时，在特殊人群，如儿童，老年，孕妇，慢性病患者，建议免除强制性仿制药替代。
建议以下特殊人群免除强制性仿制药替代
特殊人群 病例
高危患者 儿童， 老人， 怀孕妇女， 多种疾病正服用多种药物患者， 独身人士等 高危疾病 慢性病患者， 服用共患病的药物后症状加重 高危药物 窄治疗指数NTI药物， 药物剂量需要个体化， 表现出严重药物相互作 用的药物， 需要复杂治疗方案的药物， 引发处方级联的药物等
*处方级联(prescribing cascade)是指处方给患者一种药物， 引起了不良事件体征和症状，为处理这些不良事件体征和症状，导致新的药物处方的情况。这个新的药物处方又可引起新的不良事件体征和症状，从而产生下一个处方级联。
总 结
综上所述，不同种类ASM的多种代谢特性，让生物等效和疗效等效性变得更复杂，仿制品替代可能增加问题发生的可能性，引发潜在的突发癫痫发作或毒性，而且临床证据也显示ASM在转换为仿制品后容易发生突发癫痫发作或不良反应。国际指南均提示ASM仿制药转换的风险，强调在转换前必须获得患者知情同意，同时在特殊人群如儿童，老年，孕妇，慢性病患者中，建议免除强制性仿制药替代。
参考文献：
1、中国抗癫痫协会.临床诊疗指南癫痫病分册2023修订版.
2、Elmer S, Reddy DS. Therapeutic bases of generic substitution of antiseizure medications. J Pharmaco Exp Ther 2022;381:188-196
3、Atif M et al. Potential problems and recommendations regarding substitution of generic antiepileptic drugs: a systemic review of liter-ature. SpringerPlus 2016;5:182
4、Chaluvadi S, et al. Clinical experience with generic levetiracetam in people with epilepsy. Epilepsia.2011 Apr;52(4):810-5.