鼹鼠儿科第一线

进食性癫痫（EE）是反射性癫痫的一种形式，发作是由进食引发的。这是一种罕见的疾病，但据报道在斯里兰卡发病率很高。在EE中，发作症状学包括伴或不伴继发性全身性或全身性发作的局灶性发作。有些病例是特发性的，而影像学上的局灶性结构改变（如果存在）通常局限于颞叶或外侧裂区。另一方面，一些案例支持遗传病因学的假设。由于潜在疾病的不同性质，EE的预后差异极大。我们描述了两名有症状的进食性癫痫患者，一名13岁男孩患有双侧外侧裂多微回畸形，另一名2岁男孩患有遗传原因。在种系遗传改变的情况下，特定皮质区域的结构性病变或功能障碍的存在可能导致过度兴奋，从而促进癫痫的发生。我们回顾了现有文献，以阐明EE的病因和潜在机制，从而改善这些罕见疾病的诊断和管理。

背景
进食性癫痫(EE)的特征是由进食引起的复发性反射性癫痫发作。虽然之前在斯里兰卡报道过进食性癫痫的高患病率，但在世界其他地方被认为是一种罕见的疾病[1].这种癫痫发作的确切机制仍不清楚。与进食相关的各种机制，如胃扩张、咀嚼和吞咽，以及食物的化学成分都被认为是可能的刺激因素[2, 3].虽然大多数病例是特发性的，但已经描述了涉及颞叶或外侧裂区的局灶性结构改变[4].此外，对家族性进食性癫痫的观察支持了遗传病因学的假设1, 5].在EE中，发作的症状学主要由局灶性发作组成，伴有或不伴有继发性泛化[6].一般需要单药治疗或联合治疗。然而，药物难治性癫痫发作的治疗方案并不完善。我们描述了两名有症状的进食性癫痫患者，并回顾了现有文献中的进食性癫痫。

案例展示
这些患者是在2014年至2018年期间接受观察的。EE诊断是临床诊断，基于患者病史和脑电图（EEG）、遗传分析和磁共振成像（MRI）数据。

患者1
这个男孩在7岁时因癫痫发作被转诊。他在正常怀孕后足月出生。他的父母没有血缘关系，也没有癫痫家族史。新生儿病程平安无事。他的发育史和学习成绩正常。全身和神经系统检查并不明显。在7岁时，孩子在睡眠中经历了两次强直阵挛性癫痫发作。常规脑电图显示左侧颞区有发作间重复棘波。他开始服用卡马西平(200毫克，一天两次),癫痫发作得到了很好的控制，因为他不再癫痫发作了。五年后，卡马西平被慢慢停用。最后一次给药后几天，他在晚饭后坐在餐桌旁时出现强直性癫痫发作。卡马西平200 mg，每天两次，因此恢复，在随后的6个月中没有观察到癫痫发作的复发。后来，癫痫又开始发作了。开始进餐后几分钟，他出现了强烈的不安，随后出现行为停止、下颌张力减退和意识丧失，并在1-2分钟内自行恢复。他偶尔会经历强直阵挛性癫痫发作，与食物摄入或进餐无关。他的脑电图显示发作间双侧颞中癫痫样放电，睡眠时活动增加。午餐期间的视频脑电图监测诱发了短暂的癫痫发作，其特征是凝视固定，随后是与弥漫性低振幅快速活动相关的下颌张力减退，随后是主要在双侧颞中区明显的普遍棘波和锐波(图。1a，b，c)。脑部核磁共振显示双侧外侧裂多微回(图。2a-c)。阵列比较基因组杂交(aCGH)是不起眼的。该患者接受了几种抗惊厥药的治疗，包括卡马西平(每日高达1000 mg)、丙戊酸(每日高达1300 mg)、氯硝西泮(每日三次，每次1 mg)、氯巴扎姆(每日三次，每次10 mg)、帕安帕(每日高达8 mg)、托吡酯(每日高达250 mg)、左乙拉西坦(每日高达3000 mg)和拉科酰胺(每日高达400 mg)，并获得了部分疗效。饭前30分钟服用氯硝西泮(1 mg，一天三次)以及拉科酰胺(200 mg，两次/天)、托吡酯(250 mg，一天两次)和丙戊酸(500 mg，两次/天)对控制其癫痫非常有效，除了少数短暂失神发作伴有日间眼睑肌阵挛(与进餐无关)。

图一

患者1（13岁）在10″（a）和30英寸（b）来自食物摄入；表现为短暂的癫痫发作，其特征为下颌张力减退和凝视，伴有弥漫性低振幅快速活动，随后出现主要在颞中区明显的普遍棘波和锐波（c).患者2的发作EEG显示主要在中颞区明显的高压尖峰和锐波的短暂放电（d)

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图2

放射特征。a-c1）患者1的脑部MRI在13岁时进行。a）日冕，b）矢状面，以及c）轴位3D T1加权重组图像显示双侧多微回累及岛叶和外侧裂区，左侧稍微扩大（箭头）。d-h2）患者2在2岁时进行的X射线和脑MRI检查。d）AP投影长脊柱平片显示严重的背腰段脊柱侧凸。e矢状T1加权和f）驱动（驱动平衡）T2加权图像显示腺垂体发育不全（箭头）伴有脑干轻度畸形，其特征为中脑较短（空箭头）。g）h轴向T2加权图像显示脑室周围白质变薄，侧脑室（星号）和额叶蛛网膜下腔（粗箭头）增大。注意放大的梅克尔洞穴（箭头）

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病人2
对一名2岁男童的畸形特征、早发性反复发作史和脑畸形进行了评估。他是第一个通过卵胞浆内单精子注射（ICSI）受孕并在妊娠晚期并发宫内发育迟缓（IUGR）的双胎妊娠的新生儿。婴儿在妊娠37 + 1周时通过剖腹产分娩。他的父母不乐观。这对双胞胎姐妹很健康。家族史显示，一位母亲的二级表亲患有癫痫，但在其他方面并不明显。出生体重为1710克（2.8标准差），身长43厘米（2.4标准差），枕额围（OFC）为31.5厘米（1.6标准差）。体格检查显示弥漫性肌张力减退，在围产期得到部分改善。畸形特征包括额突、眉毛高度拱起、双侧上睑下垂合并睑裂畸形、内眦赘皮、下斜睑裂、帐篷状嘴和薄上唇的小颌畸形以及低位后旋耳。脑部超声波检查正常。6个月大时，观察到整体发育迟缓，伴有持续的头部滞后和肌张力减退，并伴有严重的胸腰段脊柱侧凸（图。2d)。从7个月大开始，男孩经历了两次孤立的强直阵挛性癫痫发作。发作间脑电图显示颞中区有高电压尖峰和复合波，睡眠时活动增加。脑部MRI显示脑室周围白质体积不足，侧脑室和蛛网膜下腔轻度增大。此外，还发现了垂体前叶发育不全和畸形脑干伴中脑发育不全（图。2e-h)。aCGH发现了一个从15q25.3延伸到15q26.1的杂合性4.8 Mb缺失。这种重排跨越83个基因，包括39个OMIM基因（ABHD2、ACAN、AEN、安普、AP3S2、BLM、C15orf38、CHD2、CIB1、CRTC3、DET1科特迪瓦国家武装部队FES、FURIN、IDH2、IQGAP1、ISG20、KIF7、MAN2A2、MESP1、MESP2、MFGE8、MRPL46、MRPS11、NGRN、PEX11A、PLIN1、波兰、PRC1、RGMA、RHCG、RLBP1、SEMA4B、SLCO3A1、ST8SIA2、SV2B、TICRR).在24个月大时，在进食期间或进食后立即，患者出现反复发作的癫痫，其特征是凝视和向上的眼位偏斜以及眼睑肌阵挛。癫痫发作非常短暂（2-3秒），但持续2-3分钟。发作期脑电图显示主要在双侧颞中区出现短暂的高电压尖峰和锐波放电（图。1d)。丙戊酸钠（每日300毫克）和托吡酯（每日75毫克）治疗不能完全控制癫痫发作。此外，托吡酯因缺氧而停用，开始使用左乙拉西坦（每日700 mg），部分癫痫发作得到控制。

讨论和结论
反射性癫痫占所有癫痫病例的2–6%。它们被归类为一种由特定运动、感觉或认知刺激引发癫痫事件的综合征。反射性癫痫发作通常与自发性癫痫发作有关。正如Irmen等人所强调的【7】，只有当刺激与癫痫发作密切相关时，才能将其视为反射触发。然而，某个触发器引发癫痫发作的概率低于100%。尽管可以假设特定的刺激通过已知的致痫机制或超兴奋网络起作用，但其触发活性可能取决于其对致痫区的干扰程度。EE包括“在吃早餐、午餐或晚餐期间或30分钟内发作超过50%的”患者【8].进食是一种复杂的现象，主要涉及精神、感觉、本体感受、肠感受和体感刺激【2, 3];因此，进食诱发癫痫发作的确切病理生理机制仍然是多方面的。病例报告似乎强调，进食的动作可能不仅仅是一个触发因素，咀嚼、吞咽也是一个触发因素，但进食的背景、仅仅是看到食物或食物的内容都可能发挥作用（见表1).除了特定国家，如斯里兰卡，由进食引起的反射性癫痫发作很少见。Seneviratne等人【1】在拉特纳普勒综合医院癫痫门诊的526名患者中的47名（8.9%）中发现了一个或多个导致反射性癫痫发作的诱发因素。进食是最常见的诱发因素，在28例患者中观察到（59.6%）。在一项对佩拉德尼亚医院1287名癫痫患者的前瞻性研究中，发现223名（17.3%）患有反射性癫痫，进食是最常见的刺激因素（191名患者，85.7%）【17].斯里兰卡EE的高流行率【1, 17】，可能与遗传或种族因素有关，也可能与这些患者吃的富含碳水化合物的大餐有关。EE在亚洲的高流行率可能是由于米饭制作的食物和丰盛的膳食。在这种情况下，可能涉及不同的机制，例如通过迷走神经反射引起的胃扩张。然而，不能排除共享遗传背景的家族聚集性。在斯里兰卡之外，即使有新生儿病例被描述，EE也非常罕见，在年轻人中更为普遍。早教通常始于生命的第二至第三个十年，男性占主导地位.可能存在癫痫家族史，包括患有进食性癫痫发作的兄弟姐妹.据报道，进食是唯一的诱发因素，或者与其他因素混合在一起，因为进食诱发的癫痫发作通常与有症状的癫痫有关。癫痫发作可能发生在进食的早期（通常在前5分钟内）或进餐的中期或末期.反应性受损的局灶性癫痫发作是最常见的癫痫发作类型，其次是反应性未受损的局灶性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作.癫痫发作通常发生在颞侧缘或颞外侧裂区，并可能进展为继发性全身化。脑电图经常显示颞区的局灶性棘波和尖/慢波。一些患者在神经影像学上显示出病变病因；据报道，近30名患者可能有遗传原因.然而，尽管存在病因，大多数患者的脑电图模式与颞叶癫痫的诊断一致.EE的生理病理机制复杂。颞叶与杏仁核功能相互关联，杏仁核具有较低的癫痫发作阈值和诱发咀嚼性癫痫发作的倾向，可能是口腔和咀嚼因素刺激的可能目标.当病例报告仅看到食物或感官刺激就能引发癫痫发作时，颞叶可能会通过嗅觉和味觉刺激再次参与其中.可能涉及两个关键的功能性皮层环路:味觉皮层（岛叶、顶叶和额叶区域）和额叶-岛叶-海马网络之间的相互连接或与口腔运动相关的额鳃盖区.在涉及这些区域的皮质畸形患者中，由于皮质损伤继发的过度兴奋性，重复刺激（如进食）可诱导这些区域的过度激活。EE也被描述在一些罕见的遗传综合征中.在一些遗传性癫痫中（例如，SYNGAP1脑病，MECP2复制综合征），尽管基因改变影响整个大脑，但电临床特征与有限的皮质区域（尤其是额叶-中央皮质）的功能障碍相关。进食的情绪或自主成分以及胃胀或刺激口腔或咽部也可能在诱发癫痫发作中发挥重要作用.采用单药治疗或多药治疗；据报道，最有效的治疗方法是丙戊酸钠、卡马西平、氯巴赞和苯巴比妥.卡马西平单药治疗可能在局灶性癫痫发作中提供最佳的癫痫控制效果.“全身性”反射性癫痫发作患者通常受益于典型用于特发性全身性癫痫的癫痫药物，如丙戊酸、拉莫三嗪或左乙拉西坦.在某些情况下，餐前服用氯巴赞可有效预防进食相关癫痫发作。有些患者需要联合治疗。当癫痫难以控制时，可以考虑手术治疗。在Blauwblomme等人报告的患者中选择性切除一小块脑岛可有效控制癫痫发作。Gujjar等人进一步报告了一例难治性EE患者，该患者成功接受了颞叶切除术治疗。由于广泛的临床异质性，反射性癫痫发作的预后是可变的，主要取决于潜在癫痫发作疾病的性质.我们的两位患者都表现出额外的无端癫痫发作，这与EE中确实发生无端癫痫发作的发现相一致。在我们的患者中，观察到对多种抗癫痫药物反应不佳的难治性癫痫.患者1的神经影像学显示皮质双侧发育不良，涉及中颞区，包含面部、口腔和咽喉的双侧表现。它们对舌头和嘴巴的味觉、触觉和本体感觉也有反应。这些区域的兴奋是由进食引起的正常现象，但结构性病变的存在可能导致过度兴奋，从而促进癫痫的发生.在种系遗传改变的情况下，特定皮质区域的功能障碍可能是某些遗传综合征中出现反射性癫痫的原因。在这种情况下，涉及15q25.3-q26.1缺失的疾病基因的单倍不足对神经表型有相关作用。特别是，功能变异的重新丧失CHD2导致早发性癫痫性脑病CHD2因此，我们患者的单胎不足可能解释了神经发育障碍、畸形特征、张力减退和早发、混合型和耐药性癫痫发作的复杂癫痫表型.类似地，功能变异的重新丧失波尔格引起常染色体显性遗传进行性眼外肌麻痹（PEO）1型，一种以进行性眼外肌无力、近端或全身性肌病和神经系统特征（如共济失调和帕金森综合征）为特征的严重神经系统疾病.因此，波尔格单倍不足可能导致在患者2中观察到的神经和神经肌肉表型。进一步的研究将有助于阐明反射性癫痫发作的病因，阐明EE的潜在机制，以改善这些罕见疾病的诊断和管理。