鼹鼠儿科第一线

2024-05-16
美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，简称AAP），是 全世界极具影响力的儿科学会，其发表的指南文章对于全球儿科医学的科学和临床应用均具有权威参考价值。 近期， AAP 新发布的《 关于儿童流感的预防和控制的建议（2023～2024）》（下称「AAP2023」），在儿科临床医生一直关注的流感治疗与预防方面，再次肯定了奥司他韦在儿童流感的「治疗首选」地位，并明确给出了「预防首选」的推荐 。

AAP2023重点推荐奥司他韦

【儿童甲型和乙型流感患者的首选抗病毒药物】

【甲乙型流感患者首选的抗病毒化学预防药物】

【足月儿及早产儿均可以用来应对和治疗流感】

【目前唯一被批准治疗住院儿童的抗病毒药物】

【妊娠期和哺乳期的母亲的首选流感口服药物】

【全球流感病毒对奥司他韦的敏感性普遍较高】

让我们结合同期公布的「AAP2023」技术报告以及近年来发布的中国、西班牙、瑞典等国流感指南共识来理解为何奥司他韦被如此推荐。

【儿童首选】奥司他韦是儿童甲型和乙型流感患者的首选抗病毒药物
AAP2023 推荐主要基于三大理由——在儿童中应用的经验积累丰富，相对成本较低，且易于给药1。

奥司他韦可缩短病程
一项纳入了 6 项 RCT 实验的系统评价显示，在实验室确诊的流感儿童中，口服奥司他韦和吸入扎那米韦的中位病程分别缩短了 36 小时和 1.3 天3。
奥司他韦可缩短住院时间
一项中国的回顾性队列研究显示，0～5 岁因流感住院的儿童中，相比静脉注射帕拉米韦，口服奥司他韦治疗可缩短住院时间（5 vs 6 天；P = 0.02）4

奥司他韦可显著降低中耳炎风险
一项纳入 5 项 RCT 实验的 Meta 分析显示，奥司他韦可使流感患者中耳炎风险降低 34%5。另一项 Meta 分析则显示与安慰剂组相比，接受治疗的儿童中急性中耳炎发生风险显著降低（OR：0.48；95% CI 0.30～0.77）6。

AAP2023 的推荐程度，与近年来国内外其他指南是一致的： 我国《儿童流感诊断与治疗专家共识（2020 年版）》指出，口服奥司他韦仍然是治疗流感的首选抗病毒药物7。 2023 年最新的西班牙流感指南指出8，神经氨酸酶抑制剂是门诊患者的一线治疗，对于可口服药物的儿童，口服奥司他韦优于吸入扎那米韦。

【预防流感】奥司他韦是甲型和乙型流感患者首选的抗病毒化学预防药物
AAP2023 建议：对于有感染风险的患者，应尽量在暴露后的 48 小时内使用奥司他韦，高危患者应早期、治疗剂量给药（不是每日一次的预防剂量），不必等实验室检查结果1。

AAP2023 对奥司他韦预防流感的推荐，参考了 2018 年美国传染病学会（IDSA）季节性流感临床实践指南的相关建议，主要是基于相关随机安慰剂对照研究证据，当家庭成员中有一人患有实验室确诊的流感，给其家庭接触者使用口服奥司他韦和吸入扎那米韦作为化学预防时是有效的9。

而 AAP2023 也提到，玛巴洛沙韦预防流感的疗效，虽在日本进行的一项随机、安慰剂对照试验得到证实10，但美国类似研究中这一效果却不明确；瑞典指南则更明确地指出，如果暴露的时间过长，单剂量玛巴洛沙韦的预防效果会在 4 天后减弱11。此外，目前也没有关于静脉注射帕拉米韦用于化学预防的数据1。

【特殊人群适用】新生儿、早产儿、孕妇等特殊人群均可使用奥司他韦
足月儿及早产儿均可使用奥司他韦治疗流感
我国指南推荐 3 月以上即可使用奥司他韦7；

卫健委《流行性感冒诊疗方案（2020 年版）》中，奥司他韦的使用起始年龄是从 0 月开始 12；

目前 FDA（美国食品药品监督局）也已批准奥司他韦用于治疗 2 周大的儿童流感 2；

AAP2023 还进一步指出，美国 CDC（疾病预防控制中心）支持对新生儿使用奥司他韦治疗流感，包括足月儿和早产儿，因其获益大于使用风险2。

除此之外，目前尚无其他流感药物可用于新生儿的相关证据或推荐2。

奥司他韦是唯一被批准用于治疗住院儿童的抗病毒药物
AAP2023 这一推荐，主要是基于 JAMA Pediatrics 上发布的一项世界范围的时间跨度长达 13 年的多中心、大样本回顾性分析，其结果支持目前关于流感住院患儿早期开始使用奥司他韦的建议2,13。

该研究共纳入了 5 万名因流感住院儿童的数据，分析结果显示，接受早期奥司他韦治疗（住院第 0 天或第 1 天）的儿童的中位住院时间（mLOS）更短（3 天 vs 4 天，IPTW 加权模型比率 0.52，95% CI 0.52～0.53），所有亚组分析的结果均有统计学差异，早期应用奥司他韦的患者全因七日再入院几率较低（3.5% vs 4.8%，调整后 OR 0.72，95% CI 0.66～0.77）13。这项研究填补了流感住院患儿治疗的循证空白，为流感住院患儿入院后尽早使用奥司他韦的主张提供了有力的证据。

妊娠期、哺乳期母亲首选口服奥司他韦治疗流感
AAP2023 建议：哺乳期患者如果需要继续母乳喂养，应首选口服奥司他韦治疗，美国疾病控制与预防中心不建议使用巴洛沙韦治疗孕妇或哺乳期患者1。

瑞典指南也建议，由于妊娠期间肺活量降低，可能导致吸入扎那米韦肺分布降低，因此在孕中期和孕晚期患者中，应优先选用奥司他韦治疗流感；哺乳期间可选择奥司他韦和扎那米韦；而巴洛沙韦的安全性数据不足，目前不推荐用于妊娠期及哺乳期患者11。

【病毒敏感性高】全球范围内，当前常见流感病毒对奥司他韦的敏感性普遍较高
流感病毒耐药问题逐渐引起关注，AAP2023 中也对此进行了讨论。AAP2023 中提到，2018～2019 年和 2019～2020 年流感季期间，在全球范围内对神经氨酸酶抑制剂易感性降低的病毒的检出率较低（分别是 0.5% 和 0.6%），对巴洛沙韦敏感性降低也很少观察到；但在后者使用率更高的日本，巴洛沙韦 2018～2019 年耐药菌株检出率为 4.5%；临床试验中，氨基酸突变降低了对巴洛沙韦的敏感性，且耐药更容易出现在 5 岁及以下的儿童中1,14-16。

瑞典指南中也提到，在使用玛巴洛沙韦治疗期间，观察到 1/4 的患者出现耐药性突变，并且已经出现了耐药病毒在人群中的传播，但神经氨酸酶抑制剂和玛巴洛沙韦之间没有交叉耐药性11。

我国流感统计数据显示，当前主要流行的各种 A（H3N2）与 B 型流感病毒以及绝大多数 A（H1N1）pdm09 亚型流感，均对神经氨酸酶抑制剂敏感17。

总结：根据多国指南推荐，奥司他韦仍然是治疗和预防流感的首选药物，越早用药效果越好，对于高危患者，不必等待实验室结果即可开始药物治疗。尤其是对于新生儿、妊娠期、哺乳期等特殊人群，奥司他韦安全性的数据更加充分，更应作为首选。