鼹鼠儿科第一线

一、概述:

Bickerstaff脑干脑炎 (BBE)是一种发生于脑干的炎症反应，是散发性脑炎的一种表现类型，其病因和发病机制目前尚不明确，可能与病毒感染或自身免疫反应导致的炎性脱髓鞘有关。主要侵及脑干，也可累及其邻近组织，常有前驱感染史，多呈急性或亚急性发病，主要表现为急性眼肌麻痹、共济失调、意识障碍和椎体束征，大部分可在血清中检出抗GQlb抗体，为良性单相病程，多数患者预后良好。由于BBE的临床表现与GBS或MFS有重叠，因此，2014年吉兰巴雷的分类小组认为BBE是累及中枢神经系统的MFS的变异型。

二、认识历程:

1957年，Bickerstaff将表现为急性对称性眼外肌麻痹、共济失调、意识障碍和(或)锥体束征的疾病命名为脑干脑炎。

1978年，Bickerstaff再次阐述此类疾病，指出其病因不仅是单纯疱疹病毒感染，并将其命名为Bickerstaff脑干脑炎；他们还根据其急性发病、单相型病程、中枢神经系统和周围神经系统同时受累且预后良好的临床特点，提出该病可能是吉兰-巴雷综合征(GBS)的亚型之一。

1993年，Yuki等发现血清抗GQlb抗体阳性仅存在于具有长束征的Bicherstaff脑干脑炎患者中，病程中迅速出现眼肌麻痹和共济失调，且抗GQlb抗体滴度随病情波动，而抗GQ1b抗体是Miller-Fisher综合征特异性抗体，故认为二者可能属于同一种自身免疫性疾病，并将其命名为Fisher-Bickerstaff综合征。

2001年，Odaka等在Miller-Fisher综合征、Bickerstaff脑干脑炎、吉兰-巴雷综合征和急性眼肌麻痹患者血清中同时检出抗GQlb抗体，且4组疾病在临床特征上存在重叠现象，考虑其具有相同的自身免疫性发病机制，从而提出“抗GQlb IgG抗体综合征”概念。这一概念的提出，有利于理解病因相同而临床表现不同的连续疾病谱，血清抗GQlb抗体阳性对此类疾病谱的诊断具有重要作用，但抗GQlb lgG抗体综合征各亚型的发病机制尚未完全阐明，尚待进一步研究此类疾病谱的发病机制，寻找更加有效的诊断共性。并且Miller-Fisher综合征同样存在吉兰-巴雷综合征特有的脑脊液蛋白-细胞分离现象，但发病早期脑脊液检查未见蛋白-细胞分离现象的患者，仍然不能除外Miller-Fisher综合征，这更加证明寻找诊断共性的必要性。

三、发病机制:

BBE的病因和发病机制迄今尚未明确, 目前主要有两种观点:

①病毒或细菌感染学说: 大多数患者有诸如流感、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、空肠弯曲菌、李斯特菌、支原体等前驱感染史, 但只有少部分BBE能明确其病原学，基因二代测序技术有助于提高病原体的检出率。

②分子模拟机制: 微生物抗原与宿主某些抗原具有类似结构, 当感染后交叉反应产生的自身抗体对宿主成分产生攻击。据文献报道, 不同血清型和基因型的空肠弯曲杆菌诱发机体产生的不同神经节苷脂抗体或多种抗体复合物, 对有相似抗原性的周围及中枢神经特定位点进行自身免疫攻击, 导致神经损伤。GM1主要分布于运动神经轴突膜上, 尤其是郎飞氏结；GD1a主要分布于轴膜、郎飞氏结及神经末梢；GQ1b集中分布于动眼神经、滑车神经、展神经的节旁髓鞘和神经肌肉接头, 自身抗体与上述结构表面的GQ1b结合, 可引发一些MFS重叠GBS (MFS/GBS) 或BBE重叠GBS (BBE/GBS) 的表现或一系列疾病谱系。

四、临床表现:

儿童及青壮年多见，多为急性或亚急性起病，起病至达峰时间12 h～28 d，大多数有前驱感染史，主要表现为急性眼肌麻痹、共济失调、意识障碍和椎体束征。Wakerley等认为共济失调和意识障碍对于BBE的诊断必不可少, 如果不伴有眼肌麻痹, 则诊断为不全BBE。Odaka等认为腱反射亢进和意识障碍均为中枢神经系统受累的表现。BBE和MFS的大样本研究发现，11%的BBE出现头颅核磁异常信号，57%存在脑电图异常；2%MFS头颅核磁异常, 25%MFS出现脑电图异常。另外，BBE和MFS、GBS的临床症状和体征有所重叠, 大多存在周围神经损害, 同时有意识障碍、锥体束征和共济失调等中枢受累的表现，这种临床表现和体征的不同组合, 可能是抗原抗体复合物沉积在不同的部位，从而表现出不同的临床特征。

五、诊断及鉴别诊断:

目前BBE的诊断尚缺乏金标准，多以临床表现和体征为主要诊断依据，排除相似疾病后做出的排它性诊断。主要与以下疾病相鉴别:

(1)激素反应性慢性炎症性淋巴细胞性脑桥血管周围强化(CLIPPERS)：病因和发病机制尚未明确的中枢神经系统炎症性或免疫性疾病，临床主要表现为共济失调、复视、面部感觉异常、构音障碍、意向性震颤、假性延髓麻痹(如强哭、强笑)、味觉异常、舌麻木感、脊髓损伤表现(如截瘫、四肢瘫、出现感觉平面和大小便障碍)等。其典型MRI表现为T1WI增强扫描脑桥呈弥漫性对称性点状或曲线状强化（胡椒粉样），T2WI或FLAIR成像呈略高或中度增高信号。经大剂量激素冲击治疗后其临床症状和影像学表现迅速改善。

(2)视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSDs): 2015年，Wingerchuk等提出视神经脊髓炎谱系疾病新的诊断标准，六组核心症状及相应影像学表现如下图。脑干受累也可出现与脑干脑炎相似的临床表现，应完善AQP4特异性抗体检测以及头和脊髓MRI检查以明确诊断。

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(3)自身免疫性脑炎：泛指一组针对中枢神经系统抗原产生的免疫应答反应所导致的疾病，临床主要表现为急性或亚急性癫痫发作、认知功能障碍和精神症状；特征性病理改变为以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润脑实质，并形成血管周围“袖套”样结构；同时存在难以检出病毒抗原、核酸和包涵体的特征。某些自身免疫性脑炎的脑干病变在影像学上与脑干脑炎区分较为困难，应注意鉴别诊断，尽早行血清和(或)脑脊液特异性抗体检测以明确诊断。

(4)其他：其他一些累及脑干的疾病，如脑血管病(脑干梗死、颈内动脉-基底静脉丛瘘等)、脱髓鞘疾病[多发性硬化(MS)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、Wernicke脑病等]、副肿瘤综合征(PNS)、慢性炎症性疾病[结节病、淋巴瘤样肉芽肿和非朗格汉斯细胞组织细胞增生症(NLCH)、神经白塞综合征(NBS)等]、神经肌肉接头疾病（重症肌无力）、代谢性疾病（Wernicke脑病）、肿瘤性疾病(淋巴瘤、胶质瘤)、感染性疾病[结核分枝杆菌感染、梅毒螺旋体(TP)感染、腺病毒感染、组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病、白喉、莱姆病等]、中毒（肉毒中毒）等。

六、治疗:

目前关于BBE的治疗尚无前瞻、随机对照的大样本研究结果, 其治疗经验主要来自GBS和MFS。

(1) 免疫球蛋白疗法:大剂量短疗程静脉滴注治疗已证实有效, 应尽早实施。

(2) 激素治疗:应用广泛, 但目前仍有争议。但对部分经济困难的患者, 激素仍为治疗的首选。

(3) 血浆置换疗法:该方法可迅速清除体内的抗体等免疫活性物质, 缩短患者疗程和减轻疾病程度, 但缺乏随机临床试验的支持, 且治疗费用高昂。

(4) 免疫抑制剂:对于激素效果差的患者, 有学者主张用环磷酰胺治疗, 但其细胞毒性大, 一般不作为首选药。

(5) 新疗法: 依库丽单抗、利妥昔单抗对于BBE疗效尚不确切。

（6）此外还有气管插管、呼吸机辅助通气及对症支持治疗。

七、预后:

BBE大多为自限性病程, 可能与自身抗体和特定部位抗原结合、导致功能抑制而无直接破坏神经组织有关。10%的患者可出现复发性GBS，随后的发作似乎变得更严重，且发生的时间间隔更短

总之, BBE是因病毒、细菌、支原体等直接感染或继发的自身免疫功能紊乱所致中枢神经系统脱髓鞘性改变。BBE是MFS的变异型, 因累及神经系统的部位不同而出现不同的临床表现。BBE必须具备的体征有共济失调和意识障碍、可合并急性眼肌麻痹、腱反射活跃或病理征阳性, 部分患者可累及面神经、后组颅神经和周围神经, 和MFS及GBS重叠, 进而出现不同体征的组合。确诊主要依据临床表现, 血清抗体、影像学及神经电生理检查辅助诊断, 基因二代测序可以大大提高感染病原学的检出率。文献报道68%BBE患者血清抗GQ1b抗体阳性, 但抗GQ1b抗体阴性不能排除诊断。免疫球蛋白或免疫球蛋白联合激素治疗预后较好。