鼹鼠儿科第一线

呼吸道感染可导致所有年龄段儿童的喘息性疾病，并以多种方式影响哮喘的发展和严重程度。首先，婴儿期病毒性喘息发作是哮喘发病的关键危险因素。一旦哮喘确诊，病毒性上呼吸道感染（URTIs）是急性加重的最常见诱因。此外，已经确定了特定细菌病原体在喘息和哮喘加重发展中的潜在作用。本章将回顾感染与哮喘开始和恶化之间的关系。此外，我们还讨论了感染导致下呼吸道炎症和气道功能障碍的机制。最后，我们讨论了病毒引起的喘息和哮喘加重的治疗策略。

导致喘息的病毒性呼吸道疾病是婴儿期住院的最常见原因之一。使用多种病毒检测方法，包括聚合酶链反应（PCR），Jartti及其同事调查293例住院患儿喘息病的病因。在检测到病毒的76名婴儿中，54%患有呼吸道合胞病毒（RSV），42%患有小核糖核酸病毒（人鼻病毒[RV]和肠道病毒），1%患有人偏肺病毒（hMPV）。在年龄较大的儿童中，呼吸道小核糖核酸病毒（最常见的是RV病毒）占主导地位（65% 的 1-2 岁儿童和 82% 的 ≥3 岁儿童）。门诊喘息性疾病在幼儿中也极为常见，在不同人群中，67%至90%的此类发作与病毒有关。

婴儿期与病毒一起喘息通常是哮喘的早期表现。几项针对儿童的大型长期前瞻性研究表明，RSV 细支气管炎是复发性喘息和哮喘的重要独立危险因素，至少在生命的头十年内是这样。4,5最近一项比较帕利珠单抗（抗RSV单克隆抗体）与安慰剂治疗近早产儿的临床试验表明，接受帕利珠单抗治疗的儿童在出生后第一年的复发性喘息减少。 6这是迄今为止支持RSV在复发性喘息中的因果作用的最有力证据。然而，一项纵向、基于人群的队列研究表明，生命早期 RSV 下呼吸道感染与频繁（超过 13 次发作）和不频繁喘息（少于 <> 次）之间的相关性随着年龄的增长而降低，到 <> 岁时变得不显著。这些数据表明，尽管RSV感染大大增加了儿童早期反复喘息和哮喘的风险，但其他辅助因素（例如遗传，环境，发育）也有助于哮喘的表达或表型随时间的改变。有趣的是，2013年的一项研究发现，与其他病毒引起的细支气管炎相比，RSV细支气管炎期间和之后的独特免疫反应特征。

 

随着分子诊断的发展，大量证据表明，由RV引起的喘息性疾病可识别儿童哮喘风险最高的儿童。 ASThma（COAST）出生队列研究的儿童起源证实了生命前3年的RSV喘息与儿童哮喘之间的先前关联，但表明在此期间的RV喘息与儿童哮喘风险增加10倍有关。 已经描述了复发性RV感染可能导致喘息和气道重塑的机制，特别是在易感宿主中。最近发现了一种新的RV，RV-C，已被证明是儿童下呼吸道疾病和喘息的重要原因。COAST研究中的一项纵向分析表明，RV-A和RV-C比RV-B更有可能引起婴儿中度至重度呼吸道疾病。15RV-C喘息疾病是否赋予儿童哮喘发展的更大风险目前尚不清楚。

 

临床医生并非普遍可以使用分子诊断，因此喘息季节是否有助于描述风险是一个重要问题。婴儿期毛细支气管炎与儿童早期哮喘风险增加约 2 倍相关;然而，这种风险因细支气管炎的季节而异。与以 RSV 为主的月份（冬季）相比，在以RV病毒为主的月份（春季和秋季）发生的毛细支气管炎与儿童早期哮喘的风险估计增加 25% 相关。然而，冬季毛细支气管炎后相关哮喘的比例大于RV为主的月份，因为在 RSV 季节毛细支气管炎的发病率较高。16出生季节似乎也很重要：在冬季病毒季节开始附近出生的儿童最容易出现下呼吸道症状，这可能是由于与冬季病毒高峰时间相关的发育成分。

 

细菌

有人提出，慢性细菌感染或致病菌定植可能引发慢性下气道炎症、粘液纤毛清除受损、粘液产生增加并最终引发哮喘。主要涉及这一过程的生物包括肺炎衣原体、肺炎支原体、 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。对儿童慢性分枝杆菌或衣原体感染和哮喘的研究产生了相互矛盾的结果，部分原因可能是当前诊断的局限性。上气道和下气道的诊断性检查结果并不总是同时进行的，通过血清学诊断感染会导致不准确。这些细菌在幼儿急性喘息中的作用也尚不清楚。

 

最近的出版物表明，致病菌可能在学龄前儿童的急性喘息发作和哮喘发作中发挥作用。首先，Bisgaard及其同事发现，患有肺炎链球菌，流感嗜血杆菌或卡他性分枝杆菌或这些微生物组合的新生儿在生命早期复发性喘息的风险增加，并在5岁时诊断为哮喘。这一最初的观察是在患有哮喘的母亲的婴儿中进行的，但研究人员能够在一个未选择的队列中复制其中一些发现。此外，在学龄前儿童急性喘息发作期间，这些病原体的检出率更高。有趣的是，在年龄较大的儿童和患有哮喘的成人的气道中发现了类似的变形杆菌优势。此外，在人类和动物研究中，暴露于“保护性”细菌的环境似乎有能力防止幼儿喘息和/或哮喘的发展。 这些关于微生物暴露和微生物组在哮喘发病中的作用的研究很有趣，其他研究是确定因果关系/保护和这些观察结果对哮喘发病机制的特异性，并确定在儿童和成人患者中促成这些关联的免疫炎症机制是高度优先事项。

 

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哮喘的感染和急性加重

病毒感染与哮喘恶化之间的关系已通过开发难以培养的病毒（RV，hMPV和博卡病毒）的分子诊断测试而得到澄清。随着这些更灵敏的诊断工具的出现，将普通感冒感染与哮喘恶化联系起来的信息来自许多来源。对哮喘儿童的前瞻性研究表明，高达85%的儿童喘息或哮喘加重与病毒感染有关。虽然许多呼吸道病毒可引起急性哮喘症状，但最常检测到RV，尤其是在春季和秋季RV季节。事实上，由于哮喘而住院的春季和秋季高峰与社区内的RV隔离模式非常吻合。RV感染（最常见的是RV感染）常见于因急性喘息到急诊科就诊的儿童和因急性哮喘住院的儿童。流感和RSV在冬季更容易引发急性哮喘症状，但似乎占哮喘发作总数的一小部分。其他与喘息和哮喘加重不太相关的病毒包括博卡病毒、偏肺病毒和冠状病毒。总之，这些研究提供了病毒感染（尤其是与RV相关的病毒感染）与哮喘急性加重之间存在密切关系的证据。

 

有趣的是，哮喘患者不一定有更多的感冒，但与感冒相关的下呼吸道症状更大。一项由一名哮喘患者和一名健康人组成的夫妇感冒的前瞻性研究表明，感冒会导致哮喘患者下呼吸道症状的持续时间和严重程度更长。这些发现表明，哮喘与呼吸道病毒感染的下气道表现存在根本差异有关。除了诱发哮喘外，RV感染还会增加患有其他慢性气道疾病（如慢性阻塞性肺病）的个体的下气道阻塞和囊性纤维化。因此，在大多数人中产生相对轻微疾病的普通感冒病毒可以在易感个体中引起严重的肺部问题。

 

呼吸道病毒在急性加重中的作用尤为重要，因为最近观察到严重的哮喘加重可能导致肺功能随着时间的推移逐渐丧失。正如在其他慢性肺部疾病中所见，哮喘中似乎正在出现一种范式，即随着时间的推移，反复严重加重导致肺功能逐渐丧失和疾病严重程度增强。

 

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鼻窦感染和哮喘

儿童（和成人）哮喘与鼻窦炎之间关联的性质多年来一直是争论的主题。定义这种关系的大部分困难是由于鼻窦炎临床诊断的不确定性，因为儿童鼻窦炎的体征和症状与许多常见的儿童呼吸系统疾病重叠，包括普通感冒，过敏性鼻炎和哮喘。如第26章所述，未经治疗的鼻窦疾病可能导致某些患者的哮喘控制不稳定。由于细菌感染明显与急性和慢性鼻窦疾病有关，因此这些微生物可能促进下气道高反应性的机制引起了极大的兴趣。这些关系在本文的其他地方有深入的介绍，因此本章不再进一步讨论。

 

感染诱发喘息性疾病的机制

临床研究和体外研究为病毒诱发的喘息性疾病和哮喘加重的发病机制提供了许多见解

关键概念：病毒诱导喘息的拟议机制

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病毒感染从上气道扩散到下气道

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病毒诱导的气道上皮损伤

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气道水肿和血清蛋白渗出

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粘液分泌过多

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细胞炎症：单核细胞和中性粒细胞

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神经炎症

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增强气道反应性

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呼吸道病毒感染与先前存在的气道炎症之间的相互作用

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继发性细菌感染

感染从上呼吸道传播到下呼吸道

众所周知，呼吸道病毒如RSV和流感会感染下呼吸道，两者都可引起细支气管炎，细支气管炎和肺炎。传统上认为RV是一种上呼吸道病原体，因为它与普通感冒症状有关，并且观察到它在 33-35°C 时复制效果最好，这接近上气道的温度。事实上，较低的气道温度有利于RV复制到第四代支气管，并且仅在肺的外围超过35°C。此外，一些RV类型，包括RV-C分离株，在33和37°C下复制得同样好.RV似乎在来自上气道或下气道上皮的培养上皮细胞中复制同样好。 最后，在实验接种后，通过几种技术在下气道细胞和分泌物中检测到RV。下痰中感染性病毒的滴度达到或超过某些个体鼻腔分泌物中的滴度。 除了来自实验性感染模型的证据外，RV还经常在有下呼吸道体征和症状的婴儿和儿童中检测到，包括因肺炎住院的儿童。这些发现共同表明，呼吸道病毒（包括RV）主要通过感染下气道和引起或放大下气道炎症来引起喘息性疾病和哮喘恶化。

 

病毒诱导的细胞病变效应

首先，病毒感染会损害气道上皮细胞，并可引起气道水肿和血清蛋白渗漏到气道中。这些影响，加上感染细胞脱落到气道中，可导致阻塞和喘息。此外，病毒感染刺激粘液分泌，还可以促进额外的杯状细胞（粘液化生）的形成，这些杯状细胞可以增强粘液分泌，即使在急性感染消退后仍会持续存在。病毒诱导的上皮损伤可通过多种不同的途径破坏气道生理（框31-2）。例如，病毒感染可以增加上皮的通透性，这可能促进刺激物和过敏原与免疫细胞的接触，使神经元件暴露并促进细菌病原体的继发感染。此外，上皮水肿和脱落与粘液产生相结合可导致气道阻塞和喘息。

 

关键概念：上皮在病毒相关炎症和损伤发病机制中的作用

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气道上皮细胞作为病毒复制的宿主

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病毒复制启动对病毒的免疫反应

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干扰素分泌抑制邻近细胞的炎症和损伤

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趋化因子分泌以将白细胞募集到气道中

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病毒诱导的上皮细胞损伤会破坏屏障功能

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病毒感染诱发黏液分泌和黏液化生

如“病毒”项下所述，有临床证据表明，RV-B物种的毒性可能低于其他RV。此外，体外研究的相应证据表明，与其他RV相比，RV-B病毒复制速度更慢，产生较少的细胞病变作用，并诱导较低的干扰素和炎症反应。总体而言，这些病毒似乎减弱了。

 

抗病毒免疫应答的作用

病毒诱导的免疫反应对于清除病毒感染是必要的，但它们也会导致炎症细胞涌入，从而对下气道生理产生不利影响，从而导致气道功能障碍和症状。抗病毒免疫应答在上皮细胞内启动，并由气道中的常驻和募集白细胞扩增。对于感染气道中相对较少细胞的病毒（如RV病毒），病毒诱导的炎症可能是呼吸道症状和下气道功能障碍发病机制的主要机制。病毒性呼吸道感染还可以诱导许多调节气道和肺泡发育和重塑的因素的合成，包括血管内皮生长因子（VEGF），一氧化氮（NO），金属蛋白酶和成纤维细胞生长因子（FGF）。 单次或反复发作的病毒诱导的这些肺发育和重塑调节因子的过度表达如何影响最终的肺结构和功能尚不清楚，但它们可能对婴儿病毒感染后的肺功能和哮喘产生长期影响。

 

上皮细胞与病毒复制相关的过程触发上皮细胞内的先天免疫反应。病毒附着在细胞表面受体上可以引发一些免疫反应。例如，RSV 感染通过先天免疫系统通过 Toll 样受体 （TLR）-4 激活气道上皮细胞中的信号通路。此外，病毒感染期间氧化应激的发展可以激活上皮细胞反应。在细胞内，病毒RNA通过内体表面（TLR-3，TLR-7，TLR-8）和细胞内蛋白质（例如dsRNA依赖性蛋白激酶（PKR）和视黄酸诱导基因I（RIG-I））上的先天免疫传感器检测，以激活先天抗病毒免疫反应。通过这些途径，病毒复制刺激抗病毒效应分子，如RNase L，并抑制感染细胞内的蛋白质合成。此外，先天抗病毒反应诱导将炎症细胞募集到气道中的趋化因子（例如 CXCL10）以及具有自分泌和旁分泌抗病毒作用的 I 型（IFN-α 和 IFN-β）和 III 型（IFN-λ1 和 IFN-λ2）干扰素。

白呼吸道病毒激活单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，分泌一系列促炎细胞因子，如IL-1、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF）-α和IFN-γ。在动物模型中，呼吸道病毒感染导致肺部成熟树突状细胞的显着扩张。值得注意的是，肺树突状细胞表达高水平的Toll样受体，并分泌大量干扰素以响应病毒感染。树突状细胞干扰素反应在生命早期受损，这可能导致婴儿期对病毒感染的易感性增加。

急性呼吸道病毒感染常伴有明显的上呼吸道和下呼吸道分泌物中性粒细胞增多，中性粒细胞活化产物导致气道阻塞和下气道症状。例如，中性粒细胞弹性蛋白酶可以上调杯状细胞分泌粘液。P2X7是由白细胞和气道上皮细胞表达的阳离子通道，对病原体控制和中性粒细胞炎症很重要。P2X7功能减弱常见于轻度至中度哮喘，与RV感冒期间中性粒细胞向气道募集减少以及急性哮喘症状风险增加有关。

 

在病毒性呼吸道感染的早期阶段，淋巴细胞被招募到上呼吸道和下呼吸道中，据推测，这些细胞有助于限制感染程度并清除病毒感染的上皮细胞。这与免疫功能低下患者严重病毒性下呼吸道感染的报告一致。B 细胞对呼吸道病毒的反应也有助于限制疾病的持续时间和严重程度，正如 X 连锁无丙种球蛋白血症患者频繁和长期病毒性疾病的发现所表明的那样。

 

神经炎症机制病毒性呼吸道感染可以通过涉及神经机制的机制诱发炎症。这些反应很难在人类身上研究，但动物模型的研究提供了见解。例如，啮齿动物的RSV感染导致神经生长因子的过度产生，促进气道炎症。这一观察结果在RSV细支气管炎婴儿的研究中也得到了证实。在豚鼠模型中，病毒感染导致副交感神经上的 M2 毒蕈碱受体功能障碍，导致乙酰胆碱过量产生和气道高反应性。这些反应似乎是由病毒诱导的急性期细胞因子（如IL-1β和TNF-α）驱动的。介质在呼吸系统疾病期间过量产生的介质包括NO，白三烯，前列腺素，激肽和氧化代谢物，和抑制特异性介质可以改善一些感冒症状。 组胺似乎在普通感冒发病机制中没有作用。

细胞抗病毒反应与病毒感染结局的关系

一些研究已经测试了细胞免疫反应的个体差异和细胞因子产生模式与呼吸道感染的结果相关的假设。在临床研究中，离体血单核细胞的IFN-γ反应降低与婴儿期病毒性呼吸道疾病的显着增加有关。 此外，一些研究发现，哮喘与病毒诱导的气道和外周血细胞分泌干扰素受损有关。 总之，这些实验结果表明，细胞对呼吸道病毒的免疫反应的个体变异性，特别是干扰素反应，可以影响感染的临床和病毒学结果。

 

与细菌的相互作用

众所周知，中耳、鼻窦和肺部的病毒性疾病可促进细菌病原体（如肺炎链球菌、卡他性分枝杆菌和流感嗜血杆菌）的继发感染。如“细菌”项下所述，儿童早期这些细菌定植也是急性喘息发作和哮喘的危险因素。在学龄儿童中，这些病原体更有可能与病毒感染有关或在病毒感染后被发现。此外，在同时检测到病毒和细菌的儿童中，患病与无症状感染的风险更大。同样，对于患有哮喘的儿童，中度恶化最有可能发生在病毒感染中，其中还检测到肺炎链球菌或卡他莫拉菌。这些发现表明，病毒和细菌可能共同作用，促进气道病理学和呼吸道症状。

 

环境因素和病毒性疾病

环境因素强烈影响恶化的可能性，并且似乎以累加的方式与病毒感染一起起作用。正如下一节所讨论的，过敏是婴儿期病毒诱发的喘息发作后发生哮喘的强危险因素，并且还与病毒诱发的哮喘加重密切相关。因此，过敏和暴露于相关过敏原的组合有助于病毒诱导的哮喘恶化。同样，暴露于更高水平的空气污染物，如NO2所以也会增加病毒诱发的急性加重的风险。

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过敏和感染之间的相互作用

过敏性致敏已被定义为哮喘发展的明显危险因素。对空气变应原“多次早期致敏”的儿童已被确定为哮喘发病和导致住院的严重恶化风险特别高的表型。已经描述了反应致敏先于病毒性哮鸣（尤其是RV）的顺序关系。此外，在早期出现这两种危险因素的儿童随后患哮喘的风险最高。

有令人信服的证据表明，呼吸道过敏是儿童期后期普通感冒感染喘息的危险因素。在急诊科进行的研究中，确定了发生急性喘息发作的危险因素。发生喘息的个体危险因素包括检测到呼吸道病毒，最常见的是RV、过敏原特异性 IgE 阳性和存在嗜酸性粒细胞炎症。值得注意的是，病毒感染和过敏性炎症协同作用增加了喘息的风险，而更高水平的过敏原特异性IgE带来的风险最大。这种协同作用对于RV-C来说可能特别明显。

有多种机制认为病毒感染与过敏性炎症相互作用，从而导致气道功能障碍、喘息和哮喘恶化。94首先，病毒感染会损害气道上皮的屏障功能，导致气道壁上空气过敏原的吸收增强并增强炎症，而过敏性炎症也可能导致病毒复制增强。95， 96 接下来，过敏性炎症增强气道对RV的反应。97还有重要的证据表明，如上所述，过敏性哮喘患者的抗病毒反应受损。此外，过敏原暴露和高亲和力 IgE 受体交联已被证明会损害病毒诱导的外周血细胞中 I 型和 III 型干扰素的产生。这可能导致病毒复制增强和2型炎症。

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感染引起的喘息和哮喘的治疗

病毒引起的婴儿期喘息

出生后头一到两年的急性下呼吸道疾病通常被称为“细支气管炎”，很可能是由于病毒感染了病毒性呼吸道病原体。由于研究设计的差异、无法快速方便地测量肺生理变量、纳入有多次喘息发作史的儿童（即哮喘表型）的结果混淆以及选择具有以下结局指标的结局指标，因此各种干预措施治疗由这些感染引起的喘息、呼吸急促、凹陷和低氧血症等急性下气道症状的有效性一直存在争议。被评估。在最近一系列评估各种疗法的荟萃分析中，支气管扩张剂的常规使用，蒸汽或雾化生理盐水，抗胆碱能药 和类固醇尚未被证明具有一致的益处。

 

最近的一项研究表明，肾上腺素给药的时机可能会影响观察到的益处。在一项采用二乘二析因设计的八中心随机双盲试验中，研究人员比较了中度至重度急性毛细支气管炎婴儿（> 2 个月大）吸入外消旋肾上腺素与吸入盐水以及按需吸入与固定时间表吸入（最多每 12 小时一次）。吸入外消旋肾上腺素治疗的婴儿和吸入盐水治疗的婴儿的住院时间、补氧使用、鼻胃管喂养、通气支持和临床评分（吸入前）的相对改善相似。然而，对于所评估的许多结局指标，按需吸入的策略优于按固定时间表吸入的策略。

 

患者的特应性背景（一级亲属的湿疹或哮喘）可能会影响口服皮质类固醇给药的反应。≤18个月大的婴儿到护理机构治疗中度至重度细支气管炎，有阳性湿疹病史，或已知有父母或兄弟姐妹，既往医生诊断为哮喘，口服地塞米松治疗1mg/kg，然后0.6mg/kg再治疗4天， 或匹配安慰剂。所有患者均接受沙丁胺醇雾化治疗，通过带有加压氧气的紧密面罩进行。地塞米松加沙丁胺醇治疗缩短了准备出院的时间。然而，治疗组之间在出院后一周内在医务室和诊所就诊方面没有差异。

 

病毒引起的学龄前儿童喘息

学龄前儿童（2-5岁）病毒引起的喘息的治疗方法具有挑战性，因为许多儿童仅在“普通感冒”中喘息，并且在这些发作之间完全无症状，而其他人也可能或多或少每天都有症状。此外，这些发作的严重程度可能从轻度喘息和咳嗽到需要及时医疗干预的严重呼吸窘迫不等。病毒诱发的幼儿喘息的标准治疗通常包括逐步加用药物，通常从支气管扩张剂开始。如果下呼吸道症状越来越严重或出现呼吸窘迫，通常加用口服皮质类固醇。最近治疗这些喘息发作的临床试验还包括使用大剂量吸入性皮质类固醇（预防性和/或作为急性干预）和白三烯受体拮抗剂。

 

口服皮质类固醇在幼儿哮喘急性加重中的作用

已经进行了大量研究来评估皮质类固醇治疗在儿童和成人哮喘急性发作中的作用。这些研究的荟萃分析支持在急性加重中早期使用全身性皮质类固醇，其基础是哮喘入院率降低和急性加重门诊治疗中预防复发。作为此类信息的反映，最新的国家心肺血液研究所（NHLBI）哮喘诊断和管理指南建议加用皮质类固醇治疗对支气管扩张剂无反应的哮喘恶化;与这些指南的先前版本相比，不建议将吸入性皮质类固醇的剂量加倍以防止气道阻塞的进一步进展。

 

不幸的是，这些建议对急性喘息发作主要与病毒性呼吸道感染有关的幼儿和婴儿的适用性尚未得到彻底检查。此外，在这个年龄组进行的研究中，结果是相互矛盾的， 这些研究的局限性包括包括多种喘息表型，相对较小的样本量，门诊研究中对研究药物和方案的依从性差，以及门诊和住院研究中相对轻微的严重程度。最近的一项随机、双盲、安慰剂对照试验比较了口服泼尼松龙的 5 天疗程（10-10 月龄儿童每天一次 24 mg，年龄较大的儿童每天一次 20 mg，共 5 天）与安慰剂在 650 多名 10 个月至 60 个月之间的儿童。主要结局，即住院时间，在治疗组之间没有差异。116这项已发表研究的随附社论要求临床研究界进行额外的前瞻性试验，以明确确定口服皮质类固醇治疗学龄前儿童这些“哮喘样”发作的有效性。为了进一步解决这些问题，儿童哮喘研究和教育（CARE）网络调查了口服皮质类固醇是否能降低学龄前儿童反复喘息的急性下呼吸道疾病（LRTIs）的症状评分。研究人员对两个门诊队列进行了事后和复制分析，这些儿童分别为1至5岁的发作性喘息，这些儿童参加了以前的CARE进行的研究。对接受或未口服皮质类固醇治疗的LRTIs期间的症状评分进行了比较，调整了疾病和发作严重程度的差异。主要结局是较严重发作的总症状评分曲线下的区域。在独立研究的两个队列中，口服皮质类固醇治疗并没有降低急性LRTIs期间的症状严重程度。此外，可能更有可能获益的儿童亚组，例如具有哮喘危险因素的儿童（阳性修正哮喘预测指数，个人湿疹和/或哮喘家族史），似乎没有比没有这些特征的人有更大的益处。然而，研究人员强调，这些结果是假设产生的，需要在随机前瞻性研究中得到证实。然而，综上所述，这些研究表明，学龄前儿童急性哮喘样气道阻塞发作似乎对口服皮质类固醇的反应不如年龄较大的儿童和成人的类似发作。

 

吸入性皮质类固醇在预防和治疗急性喘息性加重中的作用

CARE网络在学龄前儿童中进行了一项为期3年的前瞻性试验，所有儿童的哮喘预测指数均有修正的阳性。该研究的总体目标是确定早期识别和治疗患儿童哮喘风险增加的儿童是否可以阻止疾病过程的表达，以及进一步，它是否可以减少肺功能丧失，这些损失在生命的前六年中已经描述为在3岁时出现持续喘息的儿童。2至4岁的儿童随机接受丙酸氟替卡松88μg，每日两次，或使用带面罩的带阀垫片匹配安慰剂。治疗为2年，然后对所有研究药物进行1年的观察期。主要结局指标是无发作天数。在积极治疗阶段，接受吸入性皮质类固醇（ICS）的儿童无发作天数显着增加。此外，他们显著减少了需要口服皮质类固醇的加重（减少37%），并减少了对预先指定的升级计划的使用。在前两年接受ICS的儿童的治疗期结束时，肺功能也明显好转。不幸的是，在观察期约三个月后，这些结局指标不再有任何显着差异，并且在观察期结束时（1年后），两组之间的肺功能也没有差异。127这些数据表明，对罹患哮喘的学龄前儿童进行持续ICS治疗可减少该年龄组最常由呼吸道病原体引起的下呼吸道加重。

 

许多学龄前儿童仅伴有呼吸道病原体，并且在这些发作之间无症状。因此，在具有与此类呼吸模式病史一致的学龄前儿童中，对间歇性治疗与高剂量 ICS、白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特）和预定沙丁胺醇（所谓的“标准护理”）进行了为期 1 年的随机双盲比较。120治疗由家庭发起，基于参与者达到儿童过去表现出的症状特征阈值，这通常预示着更显着的下气道受累的发展。治疗1年后，三组在无发作天数（主要结局）、口服皮质类固醇使用、医疗保健利用率、生活质量或线性生长的比例方面没有差异。然而，在呼吸道疾病期间，与仅接受沙丁胺醇治疗的儿童相比，ICS和孟鲁司特治疗均导致呼吸困难和活动评分干扰的适度减少。这些差异仅在入组前哮喘预测指数呈阳性的儿童中显着。在事后分析中，在参与试验前一年，通过口服皮质类固醇使用（0 vs ≥ 1 个疗程）对队列进行分层时，也获得了类似的发现。

 

观察结果认为既连续127和间歇性120ICS的使用对恶化的频率和严重程度都有影响，这些恶化很可能与伴随的病毒或细菌性呼吸道疾病有关，为CARE网络发起的第三次试验提供了动力。121该试验研究了278名年龄在12至53个月之间的儿童，他们都有积极的哮喘预测指标修正，反复喘息发作，间隔障碍程度低，并且在前一年至少有一次恶化。儿童被随机分配接受雾化布地奈德混悬液1年，作为间歇性高剂量方案（从预定义的呼吸道疾病症状发作开始，每天两次，持续1天）或每日低剂量方案（每晚0.7mg）和相应的安慰剂在两个治疗组中。两种方案在急性加重频率（主要结局）和其他哮喘严重程度（包括首次加重时间）方面相似。间歇性方案对布地奈德的平均暴露量减少了0mg。

 

尽管该试验的结果表明，在具有这种哮喘前期表型的学龄前儿童中，间歇治疗与连续治疗将是一个治疗考虑因素，但本研究中缺乏安慰剂组不允许对这些发现进行更准确的解释。参与该试验的临床中心的各个人类受试者委员会不允许纳入安慰剂组。这是由于在参加试验之前儿童中存在的症状严重程度模式的强度。

 

白三烯调节剂在病毒诱导喘息中的作用

半胱氨酸白三烯已被确定为哮喘复杂病理生理学的重要介质。128在慢性哮喘患者的血液、尿液、鼻腔分泌物、痰液和支气管肺泡灌洗液中可检测到白三烯。此外，白三烯在急性哮喘发作期间释放。由于这些介质可能影响气道张力、炎症级联反应和粘液分泌，因此已经开发并广泛研究了其受体的拮抗剂。半胱氨酸白三烯受体拮抗剂孟鲁司特在学龄前和学龄儿童中研究最频繁。

 

Robertson等评估了孟鲁司特在有间歇性哮喘病史的2至14岁儿童中的间歇性使用。136该家庭被指示在哮喘症状发作或上呼吸道疾病的最初体征（先前与随后的下气道哮喘症状发展有关）时开始使用孟鲁司特（适合年龄的剂量）进行为期 7 天的治疗。与安慰剂相比，孟鲁司特治疗导致间歇性哮喘患儿的急性医疗资源利用率、症状、休学时间和父母休假时间的适度减少。

 

Bisgaard等人评估了孟鲁司特在间歇性哮喘患儿中每日1年治疗减少加重的疗效。134主要疗效终点是哮喘发作次数，定义为连续三天出现日间症状（每天四次日间症状问题的平均得分至少为1.0）和每天至少两次β受体激动剂治疗，或在1天或更长时间内抢救性使用口服/吸入性皮质类固醇， 或因哮喘住院。在12个月的治疗中，孟鲁司特与安慰剂相比，哮喘恶化率显着降低了31.9%。孟鲁司特组每位患者平均急性发作率为每年1.60次，而安慰剂组为2.34次。与安慰剂相比，孟鲁司特还将首次加重的中位时间和吸入皮质类固醇疗程的速率延迟了约2个月。不幸的是，治疗并没有减少口服皮质类固醇给药的必要性。该试验的一个显着方面是急性加重率的显着季节性变化，夏季的恶化频率较低，并且没有观察到治疗效果。这些数据是许多临床医生在夏季在患者身上观察到的哮喘症状“蜜月”期的极好记录，很可能与呼吸道疾病的数量减少有关。

 

由于早期感染RSV与复发性喘息和后期哮喘的风险增加有关，因此两项研究评估了孟鲁司特治疗对随后反应性气道疾病症状发展的影响。在第一个“试点研究”中，133未诊断为哮喘的儿童（3-36个月大），因急性RSV细支气管炎住院，被随机分为双盲，平行比较5mg孟鲁司特或安慰剂，在症状出现后28天内开始给予7天。孟鲁司特组的婴儿在22%的昼夜中没有任何症状，而安慰剂组的婴儿昼夜为4%。白天咳嗽明显减少，积极治疗的儿童病情加重。相比之下，在一项为期 3 周的 24 至 24 个月大儿童的随访研究中，孟鲁司特治疗并未缓解 RSV 诱导的呼吸道症状。

 

在学龄儿童中，与吸入性皮质类固醇治疗相比，孟鲁司特在减少口服皮质类固醇使用需求和 1 年内治疗失败时间方面效果较差。131这两种结局都可以被认为是呼吸道病原体引起的哮喘恶化或整体哮喘控制恶化的替代物。

 

抗感染治疗

感染性哮喘的治疗可能包括以下一种或多种方法：避免、非药物干预、疫苗接种、抗菌药物治疗和/或免疫治疗（针对相关病原体的单克隆抗体）。呼吸道病原体在环境中的普遍性以及儿童（日托、学校、哥哥姐姐等）互动的社会性质使得回避策略不可行。事实上，平均而言，儿童在学龄前每年经历2至8次或更多的“感冒”。

 

普通感冒的治疗方法仍然难以捉摸;因此，已经尝试了一些非药物干预措施。维生素C长期以来一直被吹捧用于普通感冒治疗;然而，一项针对普通感冒治疗研究的荟萃分析发现，对预防或治疗均无显著影响。一项针对临床研究的 Cochrane 综述发现，有证据表明锌锭可缩短普通感冒持续时间，但有明显的副作用，包括味觉不好和恶心。紫锥菊的大规模试验没有提供疗效的证据。 有证据表明，几代人推荐的热饮可以缓解不适和鼻部症状的症状，而不会产生麻烦的副作用。这些方法显然旨在减轻普通感冒的症状，但它们对哮喘控制或恶化的影响尚未直接评估。

 

鉴于病毒感染与儿童喘息疾病之间的密切关系，将抗病毒策略应用于哮喘的预防和治疗将是有吸引力的，RV和RSV都是明显的目标。迄今为止，开发RSV疫苗的尝试尚未成功;然而，最近的数据提供了新的鼓励。不幸的是，由于血清型数量众多，预防RV感染的疫苗接种更具挑战性。作为替代方案，几种类型的抗病毒药物正在开发中，并且已经在临床试验中测试了几种具有抗RV活性的化合物。

 

RV分子病毒学知识的提高导致了开发抗病毒药物的几次尝试。干扰素-α在体外具有抗病毒作用，缩短感冒的持续时间和严重程度，但局部应用导致鼻刺激和出血。 开发了抗ICAM-1和可溶性ICAM-1，以防止主要群体病毒与其受体结合。与VP1口袋结合并抑制病毒结合和/或脱衣的衣壳结合剂在临床试验中显示出适度的抗病毒作用和功效。 153,154,3C蛋白酶（rupintrivir）的抑制剂在体外也显示出广泛的抗HRV活性和临床试验的功效。155不幸的是，到目前为止，这些抗病毒方法还没有导致临床上有用的药物的开发。迄今为止测试的分子受到适度功效，副作用和/或药物相互作用的组合的限制。

 

另一种新方法是通过吸入IFN-β增强肺部的抗病毒防御。在一项随机研究中，患有持续性哮喘和感冒加重史的受试者在感冒症状出现后 24 小时内接受了雾化吸入 IFN-β 或安慰剂治疗。在意向治疗人群中，对哮喘症状评分（这是主要结局）没有显着影响，但IFN-β治疗改善了呼气峰流量的恢复。值得注意的是，IFN-β耐受性良好，并且还诱导血液和痰液中先天抗病毒效应物的表达。在对患有更严重哮喘的研究受试者的亚组分析中（英国胸科学会步骤4和5），感冒与安慰剂组的症状增加有关，但在IFN β治疗的受试者中则不然。这些令人兴奋的新发现如果得到证实，表明在感冒的第一个迹象时使用吸入IFN-β可能是更严重哮喘患者标准治疗的有用辅助手段。

 

最近的两项试验评估了专门针对RSV和过敏性抗体IgE的单克隆抗体疗法的有效性，并产生了有趣的结果。第一项试验在一项双盲安慰剂对照试验中研究了抗RSV单克隆抗体帕利珠单抗：429名其他方面健康的早产儿（33-35周胎龄）被随机分配在RSV季节接受每月帕利珠单抗注射或安慰剂。预先指定的主要结局是父母在出生后第一年报告的喘息天数总数。在呼吸发作期间采集鼻咽拭子进行病毒分析。帕利珠单抗治疗导致出生后第一年喘息总天数相对减少61%（安慰剂组为1.8%，安慰剂组为4.5%）。在此期间，接受帕利珠单抗治疗的患者反复喘息的婴儿比例降低了10个百分点（11% vs 21%）。如上所述，迄今为止产生的数据无法确定这种治疗可能对儿童后期哮喘的后续发展产生什么影响。

 

第二项试验评估了抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗，该抗体特异性靶向IgE的Fc部分以防止与细胞表面结合，因此是I型超敏反应的狭隘干预。在一项安慰剂对照试验中，基于指南的哮喘治疗与标准治疗加用奥马珠单抗相比，奥马珠单抗可防止秋季和春季急性加重的季节性增加，这是病毒加重的高峰期。在一部分急性加重期间对鼻腔分泌物中的病毒进行分析证实，治疗组的病毒和非病毒性加重较少。这项研究提供了直接证据，证明IgE介导的炎症有助于病毒引起的哮喘恶化的风险。这些观察表明，过敏性致敏（抗原特异性IgE抗体形成）与病毒性呼吸道疾病之间的相互作用在哮喘控制中起着重要作用。最后，确定是否靶向特定2型细胞因子的其他药物（例如美泊利珠单抗和IL-5）将很有趣159还可以降低病毒引起的急性加重的风险。

儿童哮喘发作的季节性，并表明用奥马珠单抗阻断IgE反应可以减缓病毒引起的恶化的季节性上升。

抗生素在哮喘中的应用

美国（http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines/current/asthma-guidelines/full-report.htm） 和国际 （http://www.ginasthma.org） 的哮喘指南均未推荐使用抗生素治疗哮喘加重，因为大多数急性发作被认为是由病毒性呼吸道感染引发的。尽管如此，口服抗生素经常用于学龄前儿童的喘息疾病（650个抗生素处方/1,000个喘息儿童）。160此外，最近的数据显示，28%因喘息而就诊的学龄前儿童在就诊后2天内收到抗生素处方，77%在7天内收到抗生素处方。这些处方以阿奇霉素为主，其使用量在15年至1995年期间增加了2001倍。

如前所述，细菌（单独或与病毒病原体结合）现已被证明可能在急性喘息发作和儿童哮喘症状增加中发挥作用。这些观察结果可能解释了为什么观察到抗生素给药对从业者提供了一些临床益处。 最近的研究结果表明，某些抗菌剂可能不仅具有抗菌特性，还具有抗病毒和/或抗炎特性。

 

作为一类，大环内酯类已被证明对囊性纤维化等气道疾病具有临床益处和弥漫性泛细支气管炎，可能通过与抗菌活性无关的机制。病毒感染，尤其是由RV引起的病毒感染，与中性粒细胞炎症和IL-8表达增加有关。163中性粒细胞是大多数感染发作时的主要炎症细胞，164包括RV，163,165，尽管许多化学引诱剂参与召唤中性粒细胞到感染部位，但IL-8似乎起着核心作用。 166中性粒细胞对皮质类固醇的治疗效果相对不敏感但是，有趣的是，阿奇霉素已被证明可以减弱免疫炎症反应，并可能减少随之而来的破坏性中性粒细胞炎症。此外，最近的数据表明，阿奇霉素可减少RV复制并增加人支气管上皮细胞中的干扰素基因表达。168这些影响可能具有实质性的临床相关性，因为最近的研究表明，哮喘患者的原发性支气管上皮细胞在感染RV后缺乏IFN-β和IFN-λ的体外诱导，81IFN-λ水平与RV诱发的哮喘加重的严重程度呈负相关，即FEV下降1和病毒载量。这些发现尤其重要，因为在儿童中，许多研究人员已证明病毒感染是临床上显着的下呼吸道症状发作的主要病原体。

与体外观察表明这些药物在治疗感染引起的哮喘控制丧失或恶化方面的潜在有用作用相反，它们在人类中的疗效尚未得到一致显示。布莱克等人是最早证明潜在有益效果的小组之一。他们研究了罗红霉素对患有哮喘和肺炎衣原体免疫球蛋白G（IgG）或IgA抗体的受试者的影响。受试者被随机分配到罗红霉素或安慰剂治疗6周。这种干预改善了哮喘控制，但益处并不持续。卡夫及其同事使用不同的抗菌剂进行了一项额外的研究。他们发现，用克拉霉素治疗8周有利于改善肺功能，但仅限于肺炎支原体或肺炎衣原体PCR阳性的患者。171这些最初有趣的结果后来被哮喘临床研究网络扩展，该网络治疗了吸入性皮质类固醇单药治疗克拉霉素或安慰剂16周未充分控制的哮喘患者。他们发现这种治疗干预并没有进一步改善哮喘控制。尽管克拉霉素改善了气道高反应性，但这种益处并未伴有其他次要结局的改善。172另一项研究表明，用这种抗菌类别进行干预可能会有一些益处。Johnston等人对在急性哮喘发作的前10小时内看到的哮喘成人给予酮内酯泰利霉素（红霉素的半合成衍生物）24天。与安慰剂相比，该干预在接下来的7天内显着改善了症状评分和肺功能。然而，细菌学状态与对泰利霉素治疗的反应之间没有关系，这表明其作用机制与泰利霉素的抗菌特性无关。

结论

感染在哮喘的发生和恶化中起着关键作用。病毒感染是婴儿和儿童喘息的最常见原因。潜在过敏和病毒感染之间的相互作用导致哮喘发病和恶化的风险最大。新数据表明，气道微生物组可能在调节对呼吸道病毒感染的反应中发挥关键作用，病毒诱导的气道微生物种群改变也可能导致疾病严重程度。病毒引起的喘息和哮喘加重的治疗仍然具有挑战性，需要新的疗法和方法来预防哮喘和哮喘加重。