鼹鼠儿科第一线

【病因及病理机制】

1.肺血管发育不全(underdevelopment)为气道肺泡及肺小动脉数量减少，肺血管横截面积减少，使肺血管阻力增加。常见病因为肺发育不全及先天性膈疝等。

2.肺血管发育不良(maldevelopment) 肺内平滑肌自肺泡前生长至正常无平滑肌的肺泡内动脉，肌型动脉比例增多，但肺小动脉数量正常。因血管内平滑肌肥厚，管腔弯窄，使血管阻力上升。宫内慢性缺氧可使肺血管重构(remodeling),中层肌肉肥厚。此外，如母亲应用过阿司匹林及吲哚美辛等药，使胎儿动脉导管早闭和继发肺血管增生，导致肺动脉高压。

3.肺血管适应不良 指肺血管阻力在生后不能迅速降低。常见于围生期窒息、低氧、酸中毒等因素，占PPHN发生原因的大部分，如围生期胎粪吸入综合征导致的PPHN。在上述病因中，第一、第二类治疗效果差，第三类治疗效果较好。

4.其他因素 某些先天性心脏病如左及右侧梗阻性心脏病可导致PPHN；心肌功能不良也可导致PPHN；肺炎、败血症可导致PPHN(可能由于氧化氮的产生抑制，内毒素抑制心肌功能，同时血栓素、白三烯等释放，导致肺血管收缩)。此外，某些代谢问题如低血糖、低血钙亦有可能引起肺高压。红细胞增多症，血液高黏滞状态瘀滞，易致肺高压等。

【临床表现】

足月儿或过期产儿有围生期窒息，胎粪吸入史者若于生后数小时内出现严重全身性发绀，呼吸增快时必须考虑持续肺动脉高压。临床表现酷似青紫型先天性心脏病，部分病例在胸骨左或右下缘闻及收缩期杂音，为二或三尖瓣反流所致，有心功能不全时可闻及奔马律、末梢灌注不良及血压下降现象。

【诊断】生后不久出现严重发绀者在怀疑持续肺高压时必须排除青紫型先天性心脏病，并以一系列无损伤性检查证实卵圆孔及(或)动脉导管水平的右向左分流，一般采取以下诊断步骤：

针对低氧的诊断步骤

高氧试验：吸纯氧10分钟后测动脉导管后的PaO₂(取左桡或脐动脉血)，如PaO₂<50mmHg(6.65kPa)时示有右向左分流，但需进一步鉴别分流来源，即来自结构异常的先天性心脏病或继发于肺动脉高压。

(2)动脉导管前、后PaO₂差异试验：同时取导管前(颞动脉、右桡动脉)和导管后动脉血标本，或导管前、后PaO₂差异≥15mmHg(1.99kPa),或血氧饱和度异常(SpO₂)≥ 10%,导管前高于导管后说明存在导管水平右向左分流，当仅有卵圆孔水平分流时差异不明显。

高氧、高通气试验：高氧、高通气试验可作为PPHN的诊断试验，在吸入100%氧时，用呼吸机或皮囊行手控通气，以100次/分的呼吸频率，以较大的吸气峰压22cmH₂O(2.94kPa)进行通气使PaCO₂达到25~30mmHg(3.32~4.0kPa),当pH达到7.45~7.55时如为PPHN则因肺血管扩张,阻力降低，右向左分流逆转，PaO₂即上升，但高通气时常需要较高吸气峰压，可能会导致肺气压伤，故目前已较少应用。

排除先天性心脏病的诊断措施

胸部X线片：能观察心脏外形、大小、肺血管影及有无肺实质性疾病，持续肺高压如无结构异常的先天性心脏病或肺实质性疾病时胸部X线片的变化不大，偶可显示肺血管影减少。

心电图：PPHN的心电图常显示与年龄一致的右心室占优势征象，亦可有心肌缺血ST-T的改变。

超声心动图检查：对每例疑有PPHN者必须进行心脏超声检查。心脏超声检查能评估血液分流现象，心室功能(彩色多普勒)检查有助于评估是否存在心内或导管水平的分流现象。用该方法能排除先天性心脏病的存在，同时可进行一系列血流动力学评估，以确定肺动脉高压的存在。

肺动脉高压的间接征象为：

①可用M超或多普勒方法测定右室收缩前期与右室收缩期时间的比值(PEE/RVET),正常一般为0.35左右,0.5时肺动脉高压机会极大；

②多普勒方法测定肺动脉血流加速时间(AT)及加速时间/右室射血时间比值(AT/RVET)其值缩小，提示肺动脉高压；

③多普勒方法测定左或右肺动脉平均血流速度，流速降低提示肺血管阻力增加，肺动脉高压。系列动态观察对评估PPHN的治疗效果有一定意义。

肺动脉高压的直接征象为：

①以二维彩色多普勒超声在高位左胸骨旁切面显示开放的动脉导管，根据导管水平的血流方向可确定右向左分流、双向分流或左向右分流。也可将多普勒取样点置于动脉导管内，根据流速，参照体循环压，以简化的柏努利(Bernoulli)方程(压力差=4×V2)计算肺动脉压力。

②利用肺动脉高压患儿的三尖瓣反流(绝大多数患儿有此反流)，以连续多普勒测定反流流速，以简化的柏努利方程计算肺动脉压力：肺动脉收缩压=4×三尖瓣反流血流速度²+中心静脉压(CVP)(假设CVP为5mmHg)。当肺动脉收缩压≥75%体循环收缩压时，可诊断为肺动脉高压。

③以彩色多普勒直接观察心房水平卵圆孔的右向左分流，必要时显示，还可采用2~3ml生理盐水经上肢或头皮静脉(中心静脉最佳)快速推注，如同时见“雪花状”影由右房进入左房，即可证实右向左分流。这些方法能直接给出(通过血流变化的流体力学原理计算)肺动脉压或通过血流方向确定由于右心(肺动脉)系统压力高于左心系统而出现的血液流向(右向左)改变。

其他诊断措施：疑PPHN时应同时作血糖、血钙、血细胞比容及血培养检查，以明确造成PPHN的可能病因。

【鉴别诊断】

需与结构异常的先天性心脏病鉴别，此类患儿常有心脏扩大，脉搏细弱，上、下肢血压及脉搏有差异，心杂音较响，可有肺水肿表现，高氧或高氧高通气试验不能使PaO₂升高，PaO₂持续低于40mmHg(5.32kPa)胸片及超声心动图可助诊断。

单纯肺部疾病所致的发绀一般呼吸困难程度较明显，有辅助呼吸肌活动及肺部体征等，胸部X线片、高氧试验可鉴别。

【治疗】 

PPHN患儿的情况常很不稳定、易变，一般治疗后需12~24小时才能达到稳定。

氧支持 低氧可导致肺血管收缩，必须用氧使达到正常氧合状态，或略高的血氧状态。如为足月儿或近足月儿，常需维持导管后SpO₂95%,.用氧过程中需持续作无创伤性的导管前、后SpO₂监测。当患儿不能立即改善时，必须置入动脉插管行导管后血气标本检查。应积极处理低氧，改善体、肺循环的灌注，尽量减少因低氧缺血所导致的其他脏器损害，以合适的呼吸支持达到正常的PaO₂及PaCO₂，应尽量避免高通气，待患儿好转并处于稳定状态时，再逐项撤离心、肺支持，撤离时必须非常谨慎，每一项撤离步骤均不能过快，必须密切观察患儿的心、肺耐受情况及氧合状态。

2.插管及机械通气 目前推荐用轻度高通气维持适当的氧合，维持SpO₂95%,在12~24小时内维持PaCO₂35~45mmHg(4.6~6kPa)及维持pH于7.35~7.45。如无肺泡疾病时，高胸腔压力可减少心脏搏出量，并使肺血管阻力上升，建议机械通气时，用稍快、低压力、短吸气时间的通气，以减少对肺静脉回流及对心排出量的影响。有肺实质疾病时，机械通气必须考虑到肺本身的疾病，高频喷射通气(HFJV)对胎粪吸入性肺炎及气漏有效，高频震荡通气(HFOV)往往用于具有肺实质病伴有PPHN者。此外，HFOV又可为吸入一氧化氮(iNO)提供有效的递送手段。

3.吸入NO治疗 NO可通过常频或高频呼吸机吸入治疗。吸入NO弥散入肺泡后，使细胞内cGMP水平上升，能松弛肺血管平滑肌，达到扩张肺血管、选择性降低肺动脉压力。NO进入血液循环后，与血红蛋白结合，使生物性失活，因此不会导致体循环血压下降，吸入的剂量为1~20ppm，吸入后可改善低氧症状，减少体外膜肺(ECMO)的应用。大剂量、长时间的应用有可能导致高铁血红蛋白血症，可能会导致潜在的毒性反应，故在用NO治疗时，需监测高铁血红蛋白。吸入NO后，氧合好转，NO的吸入剂量不能下降太快，否则会导致低氧反跳，必须逐渐下降，当下降至iNO于1mg/L而氧合仍稳定时，才能撤除吸入。

4.体外膜肺(ECMO) 患儿对最大限度的常规治疗及(或)NO吸入治疗无效者，如系足月儿或近足月儿，条件许可时，可考虑膜肺治疗。

膜肺指征为：每间隔30分钟的两次血气检查得出的肺泡-动脉氧分压差(A-aDO₂)600mmHg.或氧合指数(0I)30持续0.5~6小时。但在进行体外膜肺前，应着手先行高频通气加NO吸入治疗，观察是否有效。

镇静治疗 烦躁可使儿茶酚胺的释放增加，活化肺部的α肾上腺素能受体，促使肺血管阻力上升，应用镇静麻醉剂能够阻断此反应，可用芬太尼((fentanyl)1~4μg/(kg·min)协助治疗。很少患儿需考虑应用肌肉松弛剂,如泮库溴铵(pancuronium),剂量为每次0.1mg/kg，必要时每1~4小时可重复应用。

维持轻度代谢性碱血症状态 纠正酸中毒为治疗PPHN患儿仅次于提高氧合的重要手段。轻度碱血症可使肺血管阻力下降，为达到此目的，可用温和的高通气方法，或谨慎地应用碳酸氢钠,使pH维持在7.35~7.45。

血管内容量支持 必须保证合适的心排出量，以达到良好的组织氧合。维持体循环压力至超过上升的肺血管阻力，可以有效地减少血液右向左分流。由于PPHN时，肺血管阻力往往接近或超过体循环压力，所以开始治疗时，需将收缩血压置于50~75mmHg，将平均动脉压维持于45~55mmHg。当有容量不足时，可以补充生理盐水或输入红细胞。PPHN时常伴有血管内容量不足(如出血、水肿、毛细血管渗漏等或同时存在全身血管阻力降低等情况)，故血管内容量支持为重要的治疗手段。可用生理盐水10ml20~30分钟以上静脉输入，如有出血或过多的毛细血管渗漏现象，可用压缩红细胞治疗。不推荐用白蛋白制剂，因其渗漏后可恶化肺间质水肿。此外，可用正性肌力药物，如多巴胺、多巴酚丁胺或肾上腺素等，达到适当的心排出量。当心功能较差时，可用米力农(milrinone)治疗以增强心脏输出量及降低肺动脉阻力。多巴胺的剂量一般推荐3~5μg/(kg·min);必要时可考虑应用肾上腺素,剂量为0.03~0.1μg/(kg·min),起到刺激α及β受体作用，对提高体循环压力，增加心肌收缩力及对周围血管收缩均有效，但必须注意对于脏器血管，如肾脏及肠系膜血管的收缩作用。

8.纠正代谢异常 如同时存在低血糖、低血钙，必须纠正。PPHN同时伴有多血症时，必须用部分换血治疗，使血细胞比容维持在50%~55%。

9.必须纠正多血症及高黏血症，将血细胞比容保持在50%~55%。10.肺血管扩张的药物，如西地那非(sildenafil)扩张肺血管压力,每次剂量为0.6~1mg/kg,每6小时可重复应用。硫酸镁每次200mg/kg,稀释后30分钟内静脉注入，也可用维持量为每小时20~50mg/kg及硝酸甘油雾化吸入等。