鼹鼠儿科第一线

本文节选自中国当代儿科杂志2020.6

本研究对81例EBV阳性HLH患儿进行相关基因检测，结果显示，最常见的突变基因是UNC13D，与既往报道一致。部分突变基因已有报道。应用ACMG指南对频繁出现且意义显著的变异进行分析发现，STXBP2基因c.575G>A(p.R192H)和UNC13D基因c.604C>A(p.L202M)可能具有致病性，目前未见报道，尚需进行功能学的研究从而深入了解其真正的临床意义。HLH的发生发展多与NK/T细胞介导的穿孔素依赖的细胞毒作用缺陷有关，致使淋巴细胞和巨噬细胞的异常活化从而导致炎症反应失调，引起高细胞因子血症（俗称细胞因子风暴）。

本研究团队之前的研究已证实细胞因子在HLH的诊断过程中具有重要意义。本研究评估了遗传变异与细胞因子水平的关联性，发现突变组TNF-α水平高于无突变组，表明TNF-α可能在含有基因突变的HLH患儿的发病过程中发挥作用，其指导意义有待进一步研究。突变组IFN-γ水平显著低于无突变组，一种可能的解释是，具有基因突变的患儿，尤其是那些NK/T细胞功能缺陷更为严重的患儿，免疫系统清除病毒的功能受到严重损害，导致IFN-γ释放缓慢。因此推测，具有基因突变的HLH患儿的IFN-γ水平降低可用于与无基因突变HLH之间的鉴别诊断。DHM亚组IL-4水平高于无突变组而H-CHM亚组IL-4水平低于DHM亚组，这表明IL-4在具有不同突变方式的HLH中可能有一定的意义，因此，需要进一步的研究来解释这一现象。4个组间IFN-γ水平差异有统计学意义，而组间两两比较差异无统计学意义，对此我们应做进一步的深入研究，探讨IFN-γ在不同突变方式的HLH患儿中的临床意义。
本研究评估了遗传变异对EBV阳性HLH患儿预后的影响，发现H-CHM亚组患儿的1年OS率显著低于其他组，表明患儿一旦出现纯合突变或复合杂合突变，其临床结果意义重大，这些突变将对预后产生严重的不利影响，它们可能是HLH发生的关键因素，EBV感染只是触发因素，并且携带了这些突变的患儿可能具有原发性遗传缺陷，因此应尽早接受造血干/祖细胞移植，从而提高患儿的OS率。本研究仍存在一些不足。首先，国际组织细胞协会已推荐HLH相关蛋白和CD107a诊断原发性HLH，遗憾的是，由于本研究为回顾性研究，因当时条件有限，这些检查开始时没有规范化检测，故现无法获得NK细胞杀伤活性、穿孔素、CD107a和其他功能检测的数据。尽管NGS可以同时检测到多个基因，但在探索HLH产生和发展的潜在机制方面仍存在局限性。既往研究表明，全外显子组测序和质谱分析有助于HLH致病性的分子机制研究，但我们尚未在本研究中应用。