鼹鼠儿科第一线

北京大学第一医院 闫辉
 

一、前言

我国在 2012 年由中华医院会、儿科学分会、心血管组、免疫学组以及中华儿科杂志编辑委员会共同发表《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议》。建议已经发表了 2 年多，对临床工作有很大帮助。

二、川崎病

（一）历史

川崎病由日本医生在 1967 年以日文首次发表，在 1974 年以英文的形式首次发表。随后在世界各地都有了川崎病的报道。目前川崎病在发达国家已经取代风湿成为 小儿获得性心脏病第一位病因 。

（二）发病率

在各国之间和人种之间的差异较大。在我国，在 5 岁以下儿童中约为 30-50/10 万，也有稍低的调查在 20-30/10 万，但总体上是严重影响了我国儿童健康的疾病之一。其最常见的症状是发热，因此对于发热不退的孩子，要提高警惕。

（三）定义和临床表现

川崎病 好发于小年龄儿童，以全身血管炎为主要病变，急性热性疾病，部分患儿可侵犯冠状动脉。 临床表现 有发热、 皮肤黏膜损害、淋巴结病变以及其它多地方的受累。

（四）诊断

最常用的诊断标准：首先必须是发热持续五天以上，并且有以下五项中的至少四项：第一：双眼球膜出血无分泌物；第二： 口唇潮红，杨梅舌，口、咽部黏膜弥漫性充血 ；第三， 急性非化脓性颈部淋巴结肿大，直径≥ 1.5cm ，常为单侧 ；第四， 四肢末端变化，在急性期有手足硬性水肿，掌跖及指趾端有红斑；在恢复期，甲床皮肤移行处有膜样脱皮 ；第五，有 多形性红斑。

如果在发热持续五天以上的基础上，只有五项中的三项或二项，需要加强超声心动图的结果诊断，当证实有冠状动脉扩张时即可以诊断。

（五）治疗

治疗目标为：控制全身血管炎症、防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞。治疗药物有静脉丙种球蛋白、阿司匹林，以及进行对症治疗。

丙种球蛋白： 2g/kg ， 12 小时输入，阿司匹林： 30-50mg/kg ，治疗 3-5 天后炎症症状消除后， 丙种球蛋白 减量为 3-5 mg/kg ，再以少剂量阿匹西林维持抗血小板作用持续 2-3 个月。

川崎病急性期的诊断和治疗方案已经比较成熟。通过正规治疗，冠状动脉病变的发生率明显降低，日本报道自 1993 年的 13 ％降至 2008 年的 3.2 ％。 ，但仍有部分患儿需要长期随访和监测，甚至是长期的药物干预。

三、川崎病冠状动脉病变

川崎病冠状动脉病变的诊断、治疗及长期管理规范管理非常重要。 为了规范川崎病冠状动脉临床诊断和处理流程，从 2010 年以来，中华医学会、儿科分会、心血管学组、免疫学组以及中华儿童编辑委员会的相关专家经过多次讨论，参考了国外川崎病冠状的诊断和治疗和长期管理指南，结合了最新的研究进展以及国内的实际情况提出 川崎病冠状动脉病变的临床处理 建议。

（一）川崎病冠状动脉病变的定义

川崎病冠状动脉病变是指冠状动脉炎症性改变，可导致其解剖形态异常，包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄和闭塞等。

冠状动脉扩张性病变的诊断标准： (1) 小于 5 岁儿童冠状动脉主干直径 >3mm ， 5 岁及 5 岁以上儿童 >4mm ； (2) 冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大 ( ≥ 1.5 倍 ) ； (3) 冠状动脉内径 z 值≥ 2 。扩张的冠状动脉内有血栓形成或内膜增厚，可产生狭窄甚至闭塞。

（二）冠状动脉病变程度及分类

根据超声心动图和选择性冠状动脉造影或其他检查方法，川崎病冠状动脉扩张性病变的程度分为三型（ PPT14 表）： 小型的冠状动脉瘤，称为冠状动脉扩张，冠状动脉内径扩张小于等于 4mm ，或者是年长儿（大于等于 5 岁的孩子）冠状动脉扩张内径小于正常的 1.5 倍；中型冠状动脉瘤，指冠状动脉内径大于 4mm 且小于等于 8mm ，或者是年长儿（大于等于 5 岁）冠状扩张动脉内径大于正常的 1.5 到正常的 4 倍；巨大冠状动脉瘤指冠状动脉内径大于 8mm ，或者是年长儿扩张动脉内径大于正常的 4 倍。

（三）冠状动脉病变临床分级

根据冠状动脉病变是否发生解剖形态异常及其严重程度，对川崎病冠状动脉病变进行分级， 共分五级： I 级：任何时期冠状动脉均无扩张； II 级：急性期冠状动脉有轻度扩张，但病程 30 天以内可以恢复正常； III 级：出现冠状动脉单个小至中型的冠状动脉瘤； IV 级：是出现巨大冠状动脉瘤，或 1 支冠状动脉内有多个小动脉瘤，但是没有狭窄； V 级：冠状动脉瘤已经显示有狭窄或闭塞，其中又分为 Va( 不伴心肌缺血 ) 和 Vb( 伴心肌缺血 ) 。

（四）冠状动脉病变转归

第一，冠状动脉瘤缩小或消退：急性期形成的冠状动脉瘤，尤其是小和中型冠状动脉瘤，许多在恢复期及以后有缩小趋势，可在 l-2 年内消退，恢复率为 32 ％ -50 ％。第二，冠状动脉瘤闭塞：中型或巨大冠状动脉瘤发生不久即可出现血栓性闭塞，发生率达 16 ％，其中在起病 2 年内发生者占 78 ％。三分之二的患儿仅通过冠状动脉造影发现，临床无症状，但部分患儿可发生猝死。第三，闭塞后再通 (recanalization)019] ：闭塞后新血管再生所致，见于 14 ． 8 ％的冠状动脉病变患儿，且 90 ％发生在右冠状动脉。这部分患儿可无临床症状，但往往在冠状动脉造影中可发现存在丰富的侧支血管。第四，局部狭窄碓：冠状动脉瘤入口和出口处内膜增厚或疤痕形成所致，发生率分别为 12 ％和 4 ． 7 ％，多见于左冠状动脉，尤其是左前降支的近端。

（五）川崎病冠状动脉病变及其引起的心肌损伤的相关检查

1 ．血生化检测

目前尚无儿童心肌梗死的血生化指标参考值，仅参考成人标准：主要包括肌酸激酶心肌同工酶 (CK — MB) 及肌钙蛋白 T ／ I ，可快速检测、快速诊断，但发病 6h 内阳性率较低，常需 8-12h 时重复。其他早期快速诊断指标如肌红蛋自及心肌脂肪酸结合蛋白在发病 1-2h 即可检测到，但特异性相对较低。

2 ．心电图

包括常规心电图、运动平板试验及 24h 动态心电图 (Holter) ：可见到与缺血或梗死部位相对应的 sT-T 改变及异常 Q 波。运动平板试验需 4 岁以上儿童才能完成，有助于发现心肌缺血。如果患儿有胸部疼痛、不适或心悸等，可选择 24h Holter 。

3 ．胸部 x 线检查

可见到心肌缺血或瓣膜病变而导致的心影扩大。如果胸片上见到冠状动脉瘤的钙化影，提示已形成巨大冠状动脉瘤或冠状动脉狭窄，须做多层螺旋 CT 或磁共振或冠状动脉造影。

4 ．超声心动图

(1) 常规超声心动图

是最常用的检查方法，可以观察到冠状动脉瘤以及瘤内血栓形成，同时可评估心肌及瓣膜损害、心功能状态并观察动态变化。三维超声对右冠状动脉和回旋支的诊断意义较大，并可观察冠状动脉瘤的腔内血栓。还可应用组织多普勒评估心肌损伤，包括节段运动异常。

(2) 负荷超声心动图

包括运动负荷和药物负荷，可实时监测运动或用药时左室壁运动。多巴酚丁胺负荷超声心动图对检测冠状动脉狭窄及评估心肌节段运动异常具有重要意义。

5 ．血管内超声

血管内超声可评估内膜增生的严重程度、是否存在血栓或钙化及管腔狭窄的严重程度，其敏感度优于心导管检查和冠状动脉造影。

6 ．核素心肌显像

单光子发射计算机断层扫描可观察冠状动脉病变引起的心肌缺血或灌注不足。常用标记物有铊 (TI-201) 、锝 (Tc-99) ，可同时进行运动或药物负荷心肌灌注显像。应用 123I BMIPP 进行的心肌脂肪酸代谢显像技术对心肌的节段运动不良评估价值比单纯单光子发射计算机断层扫描更特异。另外，正电子发射断层成像技术可定量评估心肌的血流储备，可以更精确评估梗死心肌的变异性。

7 ．多排螺旋 CT(MDCT) 及磁共振冠状动脉造影 (MRCA)

应用这两项技术进行的冠状动脉造影越来越多。 MDCT ：获得的冠状动脉图像相对清晰，但有一定程度的 x 线暴露；磁共振冠状动脉造影 (MRCA) ：对钙化引起的局限性狭窄效果较好，但检查所需时间较长，尤其婴儿和年幼儿童对镇静要求较高，图像获取技术难度较大，对狭窄检测的阳性率亦比 MDCT 低。

8 ．心导管检查和冠状动脉造影

心导管检查和冠状动脉造影为诊断冠状动脉病变的金标准。 (1) 确定冠状动脉病变程度及临床随访，指征：巨大冠状动脉瘤或中型冠状动脉瘤但累及 1 支以上冠状动脉患儿，建议于恢复早期首次行冠状动脉造影，详细评估冠状动脉病变的形态和程度，确定治疗和随访方案。如果在随访过程中有心肌缺血的证据，建议行冠状动脉造影检查，以确定是否有血栓形成或局限性狭窄。 (2) 经皮冠状动脉介入治疗： (PCI) 和冠状动脉搭桥手术 (CABG) 前后：术前决定手术指征，术后判断手术效果并进行随访。 (3) 冠状动脉内溶栓：中型或巨大冠状动脉瘤患儿超声心动图检查发现瘤内血栓，且临床有急性栓塞的证据并且栓塞发生在 12 h 以内，可通过导管溶栓并造影，但这方面的经验及报道有限。

（六）药物治疗

1 ．药物治疗的重要性和治疗原则

内膜增生或血栓性闭塞导致的缺血性心脏病是川崎病冠状动脉病变远期死亡的主要原因， 因此，对于不同程度的冠状动脉瘤进行及时有效治疗非常重要。 治疗原则 : 预防和抑制血栓形成；增加冠状动脉血流；预防或解除冠状动脉痉挛；降低心脏工作负担。

2 ．抗血小板药物的使用方法和注意事项

血小板结合在急性期后出现轻微的下降，但是在恢复期有显著的增高，血小板高蓄积状态可能持续至少三个月，甚至会持续一年，因此，即使无冠状动脉病变解剖异常的患儿，也建议应用少量的抗血小板药物三个月，而对于有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤形成者，可以持续少剂量服用抗血小板药物以预防缺血性心脏病等。

水杨酸（阿司匹林）：用量３ – ５ mg/(kg.d) ， 1 次服用，不超过 100mg ，不良反应为肝功能不全，胃肠道溃疡， Reye’s 综合征，注意事项：有流感样症状或注射流感或水痘疫苗后 6 周内慎用或改用其他药物；氟比洛芬（氟布洛芬）：３～５ mg/(kg.d) ，分 3 次服用，不良反应为肝功能不全，胃肠道溃疡，仅用于有严重阿司匹林肝毒性者，作用优于布洛芬，不良反应较轻，可用布洛芬替代，剂量相同；双嘧达莫（潘生丁）：用量 2 ～５ mg/(kg.d) ，分 3 次服用，不良反应有窃血现象，对严重冠状动脉狭窄患儿可引起心绞痛。

3. 抗凝剂的使用方法和注意事项

低分子肝素：年龄 <12 个月：治疗： 3mg ／ (kg · d) ，分 2 次；预防： 1.5 mg ／ (kg-d) ，分 2 次。年龄 >12 个月：治疗： 2mg ／ (kg · d) ，分 2 次；预防： 1mg ／ (kg · d) ，分 2 次。需皮下注射， 2 次／ d ，但起效快，用于住院患儿治疗血栓形成，不良反应为出血。注意事项：调整抗因子 Xa 水平至 0.5 ～ 1.0 U ／ ml 。

华法林： 0.05-0.12 mg ／ (kg · d) ， 1 次； 3 — 7 d 起效；剂量调整期间每周测国际标准化比率，稳定后每 1-2 个月测 1 次。不良反应为出血。注意事项：调整国际标准化比率至 1.5-2.5 ；如有出血应用 VitKl 中和。降低华法林药效的因素：巴比妥盐、激素、利福平、波生坦及富含 VitK 的食物，如豆、菠菜、绿色蔬菜、绿藻和绿色饮料；提高华法林药效的因素：水合氯醛、非甾体类消炎药、胺碘酮、他汀类、抗肿瘤、抗生素、抗真菌药、波立维。

有巨大冠状动脉瘤形成、急性心肌梗死发作病史或冠状动脉急剧扩张并血栓样回声者。对冠状动脉瘤内有血栓的患儿建议应用华法林或肝素治疗；对于巨大冠状动脉瘤患儿建议联合应用抗血小板药物和抗凝剂以预防血栓性梗阻。对药物剂量的调节需参考是否有出血倾向的可能性进行，儿童的个体差异很大。

4. 溶栓药的使用方法和注意事项

尿激酶 : 静脉注射，单剂： 4400U/kg ， 10min 以上，持续输注 4400U/(kg.h) ；链激酶：静脉注射，单剂： 1000-4000U/kg ， 30min 以上，持续输注 1000-1500U/(kg.h) ，出血发生率低，但在既往 6 个月内有链球菌咽炎患儿谨防过敏并发症；组织型纤溶酶原激活剂：静脉注射，单剂： 1.25mg/kg ，持续输注 0.1-0.5mg/(kg.h) × 6h ，然后重新评估，冠状动脉畅通率高于链激酶。

其他：可选择性应用钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂及硝酸酯类药物扩张冠状动脉和抗心绞痛；对于心肌梗死后左室功能降低 (EF ≤ 40 ％ ) 的患儿，给予血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂可降低死亡率，并减少心脏病事件发生频率。

（七） 非药物治疗

非药物治疗主要是 PCI 及冠状动脉移植手术（ CABG ）。

1 ． PCI

血管内溶栓、冠状动脉球囊成形术、冠状动脉内支架植入术和旋磨消融术。适应证：有明显缺血症状、体征，或各种负荷试验有缺血表现，或者虽无缺血表现，但冠状动脉重度狭窄 (>75 ％ ) ，有进展成严重冠状动脉缺血性疾病可能的患儿。禁忌证：多发性冠状动脉病变，或对侧冠状动脉有显著狭窄或闭塞，或冠状动脉开口部位病变，或冠状动脉长段病变。 PCI 术后： 3-6 个月需行冠状动脉造影评估治疗效果，且必须继续抗血栓和抗血小板治疗。

2 ．冠状动脉移植手术

如果冠状动脉造影出现以下任何一种情况均应考虑手术治疗： (1) 冠状动脉造影发现：左冠状动脉主干或多支冠状动脉或左前降支远段出现严重闭塞性病变；侧支血管处于危险状态。 (2) 已经发生过心肌梗死，而且有再发生的可能性，即使只是单独右冠状动脉系统病变亦需考虑手术；闭塞性冠状动脉再通或有侧支形成，一旦发现有严重心肌缺血，应考虑手术。

(3) 节段性左室收缩功能不良患儿可以施行 CABG 手术，但最好左室功能良好。严重、弥漫性左室收缩功能不良患儿需全面衡量、仔细决定，有的可能需要心脏移植。

须具备的前提包括：负荷影像学检查显示心肌缺血可逆；通过移植血管灌注的心肌仍然具有活力；拟搭桥的血管远端没有显著病变。冠状动脉移植手术比较稳定的年龄为学龄期或以上，对幼儿施行手术要慎重考虑，最好药物维持到学龄期且运动水平有所提高时再手术。但对严重病例也可在婴幼儿期选择手术治疗。

（八） 远期随访

所有川崎病患儿均应终生注意导致动脉粥样硬化的危险因素，如肥胖、高脂血症、吸烟等。更为重要的是，应当根据不同状况制定随访计划，以便正确评价其心脏状态、给予及时有效的处理，改善预后。应根据冠状动脉病变严重程度分级提出不同随访建议：

Ⅰ级、Ⅱ级：药物治疗：病程 3 个月后停阿司匹林；随访时间：临床随访 5 年，随访时间为病程 30 d 、 60 d 、 6 个月、 1 年和 5 年；随访内容：超声心动图、静息 12 导心电图；必要时胸片；最后一次随访建议做运动心电图；运动指导：限制活动 6-8 周。

III 级：药物治疗：小剂量阿司匹林至少持续到动脉瘤消退，中型动脉瘤需加用另一种抗血小板药物；随访时间：终身随访，随访时间为病程 30 d 、 60 d 、 6 个月、 1 年，之后每年进行随访，并给予心血管风险评估和指导，大于 10 岁患儿每两年行负荷试验或心肌灌注显像；随访内容：超声心动图、静息 12 导心电图，必要时胸片及多排螺旋 CT ，并根据情况选择 Hoher 、负荷试验或心肌灌注显像，如果无创性检查提示心肌缺血，可行冠状动脉造影；运动指导： <11 岁患儿限制活动 6-8 周； ll-20 岁患者依据每 2 年的负荷试验或心肌灌注显像指导运动；对服用抗血小板药物的患儿避免冲撞性运动。

IV 级：药物治疗：长期服用小剂量阿司匹林联合华法林或低分子肝素；随访时间：终身随访，随访时间为病程 30 d 、 60 d 、 6 个月、 1 年；之后每 6 个月随访并给予心血管风险评估和指导；每年行负荷试验或心肌灌注显像检查；对育龄期女性，建议生殖指导。随访内容：①静息 12 导心电图、超声心动图、胸片、 Hoher 、各种负荷试验、心肌灌注显像；可选择性进行正电子发射断层成像或 MRI 辅助判断心肌缺血和心功能情况。②病程 6 ～ 12 个月或更早 ( 急性期后 ) 可进行初次冠状动脉造影；以后根据情况可选择多排螺旋 CT 和磁共振冠状动脉造影；如非侵入性检查、临床或实验室检查提示心肌缺血，可重复进行冠状动脉造影。③某些情况下如不典型心绞痛，不能做负荷试验等，可选择性重复冠状动脉造影。运动指导：避免竞争性或冲撞性运动；依据每年的负荷试验或心肌灌注评估来推荐其体力活动。

Va 级：药物治疗：长期服用小剂量阿司匹林联合华法林或低分子肝素；为预防缺血性发作和心功能不全，可同时应用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、 ACEI 类药物等；随访时间、随访内容、运动指导：同Ⅳ级。

V b 级： 药物治疗：药物治疗同 V a ；根据治疗指征选择旁路移植或导管介入等治疗措施

随访时间：同Ⅳ级，但随访计划因人而同Ⅳ级定，根据病情在不同随访时间选择各种不同检查。随访内容：同Ⅳ级。运动指导：限制运动。