鼹鼠儿科第一线

拯救脓毒症运动儿童败血性休克和脓毒症相关器官功能障碍管理国际指南
为临床医生制定基于证据的建议，以照顾患有败血性休克和其他败血症相关器官功能障碍的儿童（包括婴儿，学龄儿童和青少年）。

筛查，诊断和系统化的管理败血症
1）对于表现为急性不适的儿童，我们建议实施系统的筛查，以及时识别败血性休克和其他败血症相关的器官功能障碍（推荐程度低，证据质量很差）。

备注：
系统性筛查需要针对每个机构内的患者类型，资源和程序进行定制。筛选的有效性和可持续性的评估应纳入此过程。

理由：
对儿童败血症的系统性筛查的前提是早日认识将导致更及时地开始治疗，这将改善发病率和/或死亡率。筛查工具旨在提高败血症识别的可靠性，并授权医疗保健专业人员进行快速医学检查。快速识别败血症通过标准化筛查和程序，以指导认定为高风险的患者管理败血症应该是一个重要组成部分败血症质量改进（QI）计划。尽管尚不清楚筛查的最佳方法或工具，但我们建议筛查工具要适应每个机构内患者的类型，资源和过程。

数项研究表明，机构性败血症的 QI努力改善了结局，已成功纳入筛查工具（31-37）。大多数报告的脓毒症筛查均旨在提示临床医生对触发筛查的患者进行优先检查，因此最终决定是否治疗仍由临床医生决定。尽管RCT评估了系统筛查算法在更普遍的意义上识别儿童临床恶化的作用（38），但仍缺乏有关小儿败血症识别的高质量试验（39），尽管有数项数据不足以建议任何特定的筛查工具已出版（40–42）或在线共享（http://www.survivingsepsis.org/Resources/Pages/Protocols-and-Checklists.aspx）。单机构研究表明，基于电子健康记录（EHR）的筛查工具可以产生较高的敏感性，并且与相继的临床医生评估相结合，可以提高特异性（43）。对于使用EHR的设施，将EHR触发的警报与临床医生评估相结合的逐步方法有可能缩短败血症识别的时间（41）。值得注意的是，在符合PICO标准的中低收入国家中，没有针对系统性败血症筛查的研究。

在实施败血症筛查后，机构应监测和评估其实践（44）。应评估的可靠的QI平衡措施包括临床医生的反应，锚定偏倚，增加和/或不适当的抗菌药物处方，体液超负荷，PICU入院率增加和转移至更高水平的护理以及医疗保健使用成本（45）。筛查工具的应用要求不断优化敏感性和特异性，不断改进工作以保持对提供者的教育和对工具的熟悉度，并不断获取数据以监测实施情况并提高利用率（42）。最后，筛选工具必须与现有或计划中的其他早期预警和快速反应系统（正常工作46，47）可能也有固有的限制（38，48）。

2）我们无法发出关于使用血乳酸值与疑似患儿分层推荐脓毒性休克或其他败血症 -相关的器官功能障碍分为低对具有高风险的感染性休克或败血症。但是，在我们的实践中，如果可以迅速获得乳酸水平，则在评估败血性休克和其他败血症相关器官功能障碍时，我们通常会测量儿童的血乳酸。

理由：
血乳酸水平是组织灌注不足的有价值的间接标志物（49）。尽管增加的乳酸水平不是特异性的，但它们为组织缺氧提供了可量化的替代指标，可以通过许多环境中的即时检测迅速获得。在成年人中，大于2 mmol / L的血液乳酸现在已包含在败血性休克的操作定义中，以指示细胞/代谢功能异常，并且在Hour-1 Sepsis Bundle中包含了乳酸的测量，并建议重复进行乳酸测量如果初始值超过2毫摩尔/升（18，50，51）。在儿童中，一些观察研究已经证实血乳酸水平升高与不良后果的关联性休克（11，52-54）。但是，定义“高脂血症”的最佳阈值仍不清楚。在PICU研究中，需要乳酸升至2 mmol / L的升压药物的低血压儿童的死亡率为32.0％，而乳酸低于或等于2 mmol / L的降压儿童的死亡率为16.1％（11）。其他研究表明，乳酸水平大于4 mmol / L一直与死亡率相关（52）。尽管血液中的乳酸可能会受到抽血条件的影响（例如，使用止血带），但已获得的静脉和动脉乳酸测量结果均与儿童死亡率相关（55）。在一项针对儿童的前瞻性研究中，在出现症状后2-4小时内乳酸正常化与持续器官功能障碍的风险降低相关（校正后的RR，0.47； 95％CI，0.29-0.78）（56）。然而，尚无RCT检验过是否对血液中的乳酸进行初始或系列检测是否直接影响儿童的评估和/或治疗。因此，乳酸水平应被解释为临床状态和灌注更全面评估的一部分。

3）我们建议针对感染性休克或其他败血症相关器官功能障碍（BPS）的儿童实施治疗方案/指南。

理由：
研究表明，机构规程可以提高感染性休克或其他败血症相关器官功能障碍儿童的护理速度和可靠性。研究报道死亡率的改善，住院时间（LOS），器官功能障碍的持续时间，以及发展新的或渐进多器官功能障碍综合征（的8，32-34，36，57-61）。这些研究大多数都集中在及时提供“捆绑疗法”（例如血液培养，液体推注和抗生素）上。例如，对纽约州54所医院的1,179名患有败血症的儿童进行的分析发现，败血症已经完成1小时内发生束缚与较低的风险校正后的院内死亡率OR（0.59; 95％CI，0.38–0.93; p = 0.02）（8）。在最近的一项单机构研究中，对1,380名败血症性休克儿童进行捆绑式照护，其死亡率降低了5倍（OR，0.20； 95％CI，0.07–0.53）（33）。在另一项研究中，脓毒症方案的实施导致就诊后第二天不再出现器官功能障碍的儿童比例大幅增加（调整后的OR，4.2； 95％CI，1.7-10.4）（34）。但是，应该指出的是，迄今为止研究的方案具有可变的组成部分，许多研究没有报告方案中对特定项目的依从性，并且只有少数研究试图针对初始疾病的严重程度或其他患者因素进行调整，因此难以总结使用GRADE方法进行研究。因此，由于现有证据表明遵守规程可以减少护理过程中的差异并改善结局，因此我们强烈建议实施规程/指南以治疗败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童，这是最佳做法。

4）我们建议在不显着延迟抗菌药物使用（BPS）的情况下，在开始抗菌药物治疗之前获得血液培养物。

理由：
血液培养仍然是鉴定菌血症的最常用方法。血源性病原体的鉴定可能对抗菌治疗的类型和持续时间具有重要的临床意义，并且是识别耐多药病原体的重要机制（62）。因此，对于患有严重脓毒症或脓毒性休克的儿童，在可能的情况下，应在开始进行抗菌治疗之前获得血液培养物。尽管尚无研究直接测量单独的血培养对小儿败血症预后的影响，但一些观察性研究表明，包括早期血培养在内的捆绑式初始复苏方法可改善预后（8，31，33）。如果血液培养物的收集可能会延迟对患者的抗菌治疗，那么考虑到抗菌药物延迟给药对患者预后的影响，则应优先使用抗菌药物（63）。但是，由于血液培养物可能是鉴定细菌抗生素敏感性的唯一信息来源，因此在及时给予抗菌药物之前，应尽一切合理的努力来收集血液培养物，这一点很重要。还应尽快进行其他生物标本的收集以识别非血液部位的病原体（例如尿液，脑脊液，气管抽吸物，支气管肺泡灌洗液，从收集物中引流），并且取决于可疑的感染部位，这些标本可能比血液培养具有更高的病原鉴定率。临床医生也应考虑与年龄，性别和宿主因素儿科感染，如合并症（流行病学64，65）。与年龄和合并症相关的小儿血流感染的特定模式是众所周知的，在最近的一项基于人群的大型研究中，约有三分之一的菌血症发作与器官功能障碍有关（65）。

标准血液培养的局限性包括生长并确定病原体及其抗生素敏感性所需的时间，以及先前治疗对诊断产量的影响。新的分子技术正变得可用于促进更早和更快的微生物诊断。这样的技术可能能够在血液培养呈阳性之前就很好地识别出一系列病原体（66），甚至在进行了抗微生物治疗后也可能潜在地识别出病原体。然而，新的分子诊断方法当前相对昂贵，不足以对所有病原体和抗生素敏感，并且不能普遍获得。

抗菌治疗
5）对于患有败血性休克的儿童，我们建议您在识别后的1小时内尽快开始抗菌治疗（强烈建议，证据质量很差）。

6）对于患有败血症相关器官功能障碍但无休克的儿童，我们建议在经过适当评估后，在识别后3小时内尽快开始抗菌治疗（推荐强度低，证据质量很差）。

理由：
抗微生物剂是主要的医疗治疗直接靶向的根本原因败血症，并且存在用于在患者快速递送抗微生物剂的具有很强的生物原理败血症（44）。许多QI倡议示出改进儿科败血症的结果与实施，其包括抗微生物剂IV（快速递送束8，32-34，36，57-61）。两项回顾性观察研究还表明，败血症儿童接受抗菌治疗的时间缩短与死亡率降低有关。第一项研究是对130名儿童的分析败血症（死亡率为12％），包括败血症性休克的 103％（79％），其中败血症识别后60分钟内和接受抗生素治疗的儿童中，未经调整的死亡率的OR值为0.60（95％CI，0.13–2.86）（63）。第二项研究分析了1,179名儿童，其中包括69％的败血性休克，其中败血症识别后1小时内完成败血症束与降低的死亡率相关（OR，0.59； 95％CI，0.38–0.93；p = 0.02 ）; 然而，仅通过识别1小时即可开始使用抗菌药物并没有显着降低死亡率（OR，0.78； 95％CI，0.55-1.12；p= 0.18）（8）。将这两项研究的调整后的OR合并在一起后，死亡率可能会降低（OR为0.77； 95％CI为0.55-1.08）（补充表2和补充图1，补充数字内容1，http：// links.lww.com/PCC/B138）。在文献中报道的其他次要终点也与更短的时间，以抗生素治疗，包括减少LOS，器官功能障碍的持续时间越短，的发起相关联并减少开发新的或渐进多器官功能障碍综合征（的8，32-34，36，57-61）。此外，来自成年人的间接证据脓毒症通常有助于识别感染性休克后尽快开始抗菌治疗（67-72）。因此，对于败血性休克儿童，及时的抗微生物治疗（理想情况下应作为更全面的初始护理服务的一部分进行管理）应作为目标。

在这种情况下“及时雨”的定义代表了争议有关的准确识别患者的挑战区域败血症和感染性休克和需要考虑平衡QI指标，如不必要的抗菌药物使用率（44，73，74）。一项儿科研究（63）表示剂量反应梯度，因此进行抗微生物治疗的时间越长，死亡率越高。然而，仅当抗菌药物的使用时间超过3小时而不是3小时时，死亡率的增加才达到显着水平，而相对而言，不到1小时内接受抗菌药物的患者的死亡率与少于3小时内接受抗菌药物的患者的死亡率没有差异小书房。第二项较大的儿科研究表明，如果在1小时内使用抗菌药物，则死亡率会显着降低，但仅限于包括血液培养和液体推注在内的捆绑治疗（8）。因此，现有的儿科研究并未提供明确的时间间隔，在此之后死亡或其他不良后果的风险会增加，而是支持随着开始使用抗菌药物的时间增加（尤其是超过3小时），伤害风险可能会增加。值得注意的是，1小时识别内抗菌治疗的益处已在队列最突出的与占优势脓毒性休克（与比较败血症无冲击）患者（8，63）。

基于有限的儿科证据和来自成人研究的间接证据，专家小组支持，对于患有“ 败血性休克 ”的儿童，应尽快并最好在识别后的1小时内开始抗菌治疗。感染性休克的怀疑通常可以通过病史和体格检查迅速确定的临床发现来指导。尽管我们建议在识别到败血性休克后1小时内理想地使用抗菌药物建立了切实的目标，强调了早期抗菌治疗的重要性，并协助临床医生优先考虑床边护理，这一切入点不应被误解为已知的生物学真理。因此，败血症儿童的护理质量的基于时间的二分法，尽管是务实的并且可能对趋势有用，但其价值不如使用连续变量（例如抗生素的中位时间）低。尽管有关该主题的证据质量很差，但我们提供了强烈的建议，因为专家组的结论是，在大多数情况下，感染性休克被识别后，大多数患者都会接受，并且大多数临床医生应寻求尽快开始抗菌治疗。

对于“没有休克的临床体征”的儿童，专家组承认，与败血症相关的器官功能障碍的诊断还有其他挑战，与需要从大量表现为可疑感染的患者中鉴别出真正败血症的患者有关（44）。鉴于现有证据，我们建议在脓毒症识别后尽快开始抗菌治疗，同时对于无休克临床体征和诊断不确定的患者，应进行长达3小时的适当诊断研究。但是，应迅速进行诊断性评估，并且如果评估和评估支持可能的感染或出现脓毒性休克或其他败血症相关器官功能障碍的证据时，应立即进行抗菌治疗。

7）我们建议使用一种或多种抗菌剂进行经验性广谱治疗，以覆盖所有可能的病原体（BPS）。

8）一旦病原体和敏感性可用，我们建议缩小经验性抗菌治疗的覆盖范围（BPS）。

9）如果未发现病原体，我们建议在与传染病和/或微生物学专家咨询（BPS）讨论时，根据临床表现，感染部位，宿主危险因素以及临床改善的充分性，缩小或停止经验性抗菌治疗。

理由：
败血症的死亡率与延迟“适当”的抗微生物治疗，因此最佳的治疗相关的脓毒症依赖于抗微生物剂的准确选择，以确保对主要病原体（活性50，63，70，75）。“经验疗法”是指根据微生物学结果（表4）而对抗生素的初始选择，并且基于细菌病原体的预测可能性。经验疗法应涵盖可能引起感染的多种病原体，请注意，在极少数情况下，这可能无法完全覆盖非常不寻常的病原体。“广谱疗法”是指使用对多种细菌/病原体具有活性的“单药或多药”抗菌疗法。建议对感染性休克或败血症相关器官功能障碍的儿童进行初步经验治疗时应采用广谱疗法，以增加初步经验疗法对引起病原体有效的可能性。

表4。
表4 .: 经验性，靶向/确定性，广谱和多种药物抗菌治疗的定义
经验性抗菌剂的初始选择应考虑特定的临床病史（例如，年龄，感染部位，伴随的疾病状态，合并症，留置装置）。最近或当前医院接触过的患者应接受经验性治疗，该治疗应考虑已知的感染或定植，以及任何近期的抗菌药物接触。机构或地区应根据感染的解剖部位，年龄，局部流行病学以及宿主合并症和危险因素，确定最合适的一线单药抗菌药物（例如，国家研究所建议头孢曲松钠用于社区获得性败血症）英国健康与护理卓越[NICE]）（16）。对于复杂的患者或近期或目前在医院中的患者，经验性抗菌药物的选择还应考虑伴随的基础疾病，慢性器官衰竭，留置装置，是否存在免疫抑制或其他形式的免疫妥协，最近已知的感染或特定病原体的定植和最近接收的抗微生物剂（ 65，76，77）。如果有的话，应咨询传染病临床医生。其他疑似引起感染的非细菌性病原体也应根据具体情况作为初始抗菌治疗的一部分。

儿童败血症最常见的原因是革兰氏阴性或革兰氏阳性菌，尽管这些病原体的相对流行程度随年龄，地理区域，败血症发作的位置（社区与医院）和其他患者因素而异。侵袭性真菌感染主要限于免疫功能低下的患者和早产儿。某些特定条件会使患者面临非典型或耐药病原体的风险，因此需要特定的经验性治疗方案。例如，嗜中性白血球减少症的患者面临特别广泛的潜在病原体的风险，包括耐药的革兰氏阴性杆菌和念珠菌，而新生儿则具有由单核细胞增生性李斯特菌引起的败血症的风险。并传播了单纯疱疹病毒（HSV）。在医院环境中接受治疗的患有慢性病的儿童容易感染败血症，并感染耐药菌，例如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素的肠球菌。对于有多药耐药细菌感染风险的儿童，经验性广谱抗菌方案可能需要一种以上的药物才能广泛覆盖此类潜在病原体。

对于具体的经验性广谱抗生素治疗，读者可到出版资源（76，78），并需要考虑患者的病史，过敏史，当地流行病学和可疑网站/源感染。但是，可以在此处提供一般建议。对于以前有社区获得性败血症的健康儿童，第三代头孢菌素（例如头孢曲松）可能就足够了。万古霉素应在MRSA或耐头孢曲松耐药的肺炎链球菌盛行的环境中添加，而在革兰氏阴性菌中常见的头孢曲松耐药的环境中，应添加氨基糖苷或碳青霉烯替代（79）。对于免疫功能低下的患者或医院获得性败血症，抗菌治疗应从抗假性第三代或更高世代头孢菌素（例如头孢吡肟），广谱碳青霉烯（例如美罗培南，亚胺培南/西司他丁）或扩大应用范围开始。范围包括青霉素/β-内酰胺酶抑制剂组合（例如哌拉西林/他唑巴坦）（78）。对于新生儿，如果对HSV有临床关注，则治疗还应包括氨苄青霉素用于李斯特菌治疗和考虑使用经验性阿昔洛韦（76）。对于怀疑或有记录的腹腔内感染源的患者，治疗应包括扩大范围的青霉素/β-内酰胺酶抑制剂组合或碳青霉烯类对胃肠道病原体（包括厌氧菌）的覆盖范围，或添加克林霉素或甲硝唑。对于目前谁患者败血症并发流感样在当地的流感季节病情，经验性抗病毒治疗应在等待呼吸道病毒检测（启动80，81）。因过去的感染或定植，局部流行病学或近期使用广谱抗生素而面临更高耐药性感染风险的患者，应接受个性化的经验治疗方案（82）。如果怀疑有中毒性休克综合症或坏死性筋膜炎，经验性治疗应包括克林霉素或林可霉素，以限制毒素产生并提高细菌清除率（83）。最后，对于在立克次氏病或寄生性病原体（例如疟疾）流行地区治疗的脓毒症，临床医生应考虑增加相关的经验覆盖。

“靶向或确定性疗法”是指在微生物鉴定后针对特定病原体的抗菌方案。与经验性治疗，靶向/明确治疗可以是单层或多层的药物治疗，但不应该是治疗微生物识别（之后的特定病原体（多个）比需要的更宽的84，85）。广谱抗生素和其他抗微生物治疗的不必要延续风险包括直接的副作用和毒性（如肾毒性或氨基糖苷类耳毒性），感染与Clostridioides艰难（原梭菌）或真菌病原体，并在患者和社区中促进抗菌素耐药性。此外，不必要地接触抗生素可能会导致生命早期人类微生物组发生变化，人们对其影响尚不甚了解，但与更坏的结果（如新生儿坏死性小肠结肠炎）相关。

因为当存在病原体时，大多数微生物培养物在收集后的24至36个小时内显示出明显的生长（86），因此应在启动后不超过48小时后重新评估经验治疗。如果未发现病原体，并且认为不太可能发生细菌/真菌感染，则临床医生应停止经验性抗菌治疗，以减少不必要的抗生素/抗真菌药物暴露。然而，许多儿童的临床诊断的感染性休克没有隔离（病原体5，6）。细菌微生物学结果阴性的患者可能由于抗生素预处理，无菌血症（例如，尽管发生了真正的细菌感染，但仍患有细菌性肺炎）或与病毒感染有关的败血症而进行了假阴性试验（87）。因此，通常必须根据临床医师的判断和间接的临床信息，并考虑到临床表现，感染部位和类型，做出继续，缩小或停止抗菌治疗的决定。，宿主风险因素以及临床改善的充分性。应该与儿科传染病和/或微生物学专家讨论复杂的患者，以确保治疗可能的病原体，并在不再需要时停止使用抗生素和其他抗菌剂。

10）对于没有免疫缺陷且对多药耐药的病原体没有高风险的儿童，我们建议不要为了协同作用而常规使用针对相同病原体的经验性多种抗菌药物（推荐程度低，证据质量很低）。

备注：
在某些情况下，例如已确认或强烈怀疑的B组链球菌败血症，可能需要针对协同作用使用针对相同病原体的经验性多种抗菌药物。

11）对于有免疫功能低下和/或有多重耐药病原体高风险的儿童，我们建议在存在/怀疑有败血症性休克或其他败血症相关器官功能障碍时使用经验性多重药物疗法（推荐程度低，证据质量低） ）。

理由：
选择经验性的抗微生物方案需要考虑患者的潜在疾病状态，先前感染的潜在病史以及对多药耐药生物的定植，存在免疫抑制作用，可能的近期抗菌药物使用以及局部病原体流行和易感性（50，88，89）。经验疗法可以是单药也可以是多药，但本质上应该是广谱的，如表4所示。对于特定患者或关注特定类型的感染，当需要考虑对抗生素的耐药性时，可能需要添加糖肽（即万古霉素）以确保经验性地覆盖MRSA或第二种革兰氏阴性剂（例如，除β-内酰胺或第二代/第三代头孢菌素外的氨基糖苷） 。但是，现有数据不支持常规包含氨基糖苷或糖肽以实现协同作用或“双重覆盖”作为经验方案的一部分（89-100）。

最近的一项Cochrane综述评估了β-内酰胺单一疗法与β-内酰胺与氨基糖苷类联合疗法治疗败血症的情况，包括69项试验，共计7,863名参与者，包括新生儿和儿科患者（88）。在单药和多药组使用相同的β-内酰胺的试验中，研究组之间的临床结局无差异。在单药治疗组比多药治疗组包含更广谱的β-内酰胺的研究中，单药治疗对全因死亡率显示可能的获益（OR为0.85； 95％CI为0.71-1.01），对临床失败具有显着优势（或，0.75； 95％CI，0.67–0.84）（88）。此外，成人败血症的间接证据包括13项比较经验性单药治疗与联合抗生素治疗的RCT，表明经验性联合治疗不能改善死亡率和其他结局（90）。因此，许多患有脓毒性休克和其他败血症相关器官功能障碍的儿童不需要经验性多药治疗。临床医生应不断重新评估当地的流行病学和耐药率，以确保单一疗法仍然合适（88）。

但是，某些临床情况可能需要多药抗微生物治疗。例如，对于败血症具有较高抵抗力的革兰氏阴性感染耐药的患者，可以考虑将β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（即哌拉西林/他唑巴坦组合）与氨基糖苷（即庆大霉素）联合使用，而不是协同作用，但要扩大覆盖范围以治疗易感病原和耐药病原体，直到最终鉴定和敏感性为止（101-103）。此外，在某些情况下，甚至对于靶向/确定性治疗（例如与设备相关的感染，肠球菌性心内膜炎，葡萄球菌性心内膜炎，B组链球菌性败血症），协同多药治疗方案可能仍适用于特定情况和耐碳青霉烯类肠杆菌感染（104，105）。

儿科癌症患者和移植接受者具有免疫抑制的相当大的程度，并在定植和风险更高表示人口感染有多重耐药性生物体（106，107）。2017年癌症和造血干细胞移植患儿的发烧和中性粒细胞减少症（FN）管理指南建议采用抗假单胞菌β-内酰胺，第四代头孢菌素或碳青霉烯作为高危经验疗法的单药治疗FN患儿（78）。高危儿科FN中的三个RCT比较单药治疗与含氨基糖苷的联合治疗的失败率没有显着差异，感染 -相关的死亡率，或总死亡率（78，108，109）。荟萃分析还证实了不添加氨基糖苷的单药治疗的有效性和安全性。但是，2017年关于FN儿童治疗的指南确实建议在怀疑临床上不稳定（例如败血性休克）患者的耐药菌被怀疑为耐药菌时添加第二种革兰氏阴性药物和/或糖肽。耐药病原体发生率（78）。因此，对于患有败血性休克或其他败血症的儿童免疫受损和/或对多药耐药的病原体处于高风险的相关器官功能障碍，我们建议经验性多药治疗。

目前，尚无特定的耐药率阈值来帮助临床医生确定何时需要为败血症或败血性休克添加糖肽或第二种革兰氏阴性药物。美国准则为社区获得性肺炎的成人的管理建议高级别大环内酯类抗生素耐药的25％的速度在社会之外，不应使用大环内酯类抗生素的阈值（110，111）。此外，美国当地传染病学会的现行指南建议，如果当地对克林霉素的耐药率大于10％，则可以替代抗生素用于皮肤和软组织感染（112）。考虑发病率和死亡率的患者的当前利率败血症或脓毒性休克，局部或区域性的抗菌耐药率超过10％，可能是添加第二剂的谨慎的阈值，如果是病原体被怀疑（5，63）。

12）我们建议使用基于已发布的药代动力学/药效学原理并考虑到特定药物特性（BPS）进行优化的抗菌药物剂量策略。

理由：
败血症可能会改变抗微生物药的药代动力学和药效学。因此，应个性化使用抗菌药物，以便及时有效地治疗威胁生命的感染，同时限制不良药物的影响。亚治疗剂量可能导致清除感染失败，延长器官功能障碍，并可能导致抗菌素耐药性的发展。脓毒症患者中有很大一部分处于药物代谢和/或清除率改变的风险中，包括患有肾和肝功能障碍的患者以及接受体外疗法治疗的患者（113）。特别是，连续性肾脏替代疗法（CRRT）和体外膜氧合（ECMO）均会导致抗菌药物清除率的深刻变化，需要进行个体剂量调整（114）。药物治疗监测（如果有的话）可以使个体化的抗菌药物剂量达到最大效果，同时最大程度地降低毒性（115）。

与败血症和败血性休克相关的药代动力学改变的例子包括：由于液体疗法和毛细血管渗漏导致分布容积增加（116），由于肾脏和肝器官灌注和器官功能障碍改变引起的抗菌药物清除率降低（117）以及更高低蛋白血症导致未结合的药物水平导致清除率增加（118）。肝功能障碍会损害亲脂性和结合白蛋白的抗生素的代谢，导致药物蓄积和毒性。在肾功能不全中，肾脏清除的时间依赖性抗生素（例如β-内酰胺类）需要降低给药频率。

抗菌功效的三个主要决定因素是：1）药物浓度持续超过致病性病原体的最小抑制浓度（MIC）（T> MIC）（时间依赖性抗生素）的时间；2）峰浓度与MIC之比（C max/ MIC）（浓度依赖性抗生素）；3）浓度-时间曲线下的24小时面积之比除以MIC（AUC24 / MIC）（浓度依赖性和时间依赖性抗生素）。时间依赖性抗生素的主要类别包括β-内酰胺（青霉素，头孢菌素，碳青霉烯，单bactams）和林可酰胺（克林霉素和林可霉素）。阿莫西林-克拉维酸，目前公布的给药方案危重患儿可以导致在初期子治疗浓度败血症由于增强肾清除（119，120）。在败血症例如，与间歇给药相反，采用连续或延长剂量的输注可能会改善用β-内酰胺类抗生素治疗的患者的预后（121）。

浓度依赖性抗生素的主要类别包括氨基糖苷类和甲硝唑。在一些中心，在施用氨基糖苷类药物之前或之后60分钟内测得的药物浓度分别用于估计C min和C max，以及病原体的MIC，可以帮助指导适当的抗菌药物剂量（118）。浓度依赖性抗生素可能需要改变给药频率，以通过保留C max / MIC 来最大程度地杀死细菌。

糖肽，恶唑烷酮，氟喹诺酮，多混合蛋白，达托霉素，阿奇霉素和替加环素是浓度依赖性的时间依赖性抗生素的实例。对于万古霉素，这可能意味着更高的剂量，但同时会增加毒性的风险。因此，可以考虑在一些患者中连续输注万古霉素以达到最佳浓度（122）。对于浓度依赖性和时间依赖性抗生素，剂量优化包括调整给药间隔而不是给药剂量（118）。

13）对于感染性休克或败血症相关器官功能不全的儿童，如果接受抗菌药物治疗，我们建议每日评估（例如，临床，实验室评估）以降低抗菌药物治疗（BPS）的水平。

备注：
该评估应包括对最初48小时后的经验性抗菌治疗正在进行中的适应症的审查，该适应症应以微生物学结果为指导，并根据临床改善和/或感染解决的证据做出反应。该建议适用于接受经验性，靶向和联合治疗的患者。

理由：
在医疗保健，社区，兽药和环境中广谱抗菌剂的滥用和滥用已导致全球突发公共卫生事件（123）。在适当的情况下，应保证抗菌药物降级，以最大程度地减少不必要的长期给药所产生的不良影响。到目前为止，在成人齐努力表明，安全和有效的抗菌降级可以通过日常评估和讨论（达到124，125）。

还提出了几种宿主生物标志物，以帮助抗菌治疗的安全降级。在患有严重感染和脓毒症的成年人中，降钙素已被证明可以成功地指导降级（126-130）并伴有更高的死亡率（131）。以降钙素为指导，在新生儿人群中也已安全地实现了抗微生物治疗时间的类似减少（132）。在英国，NICE委员会得出结论认为，在急诊室和重症监护环境中，降钙素检测可显示出希望，但目前没有足够的证据推荐常规采用降钙素引导的抗菌降级治疗（www.nice.org.uk/guidance/dg18）。

尽管尚未显示抗菌素管理计划（ASPs）与抗菌素耐药性降低之间的关系，但研究表明，住院儿科ASPs可能会减少抗菌素的使用而不会导致不利的患者预后（123）。英国公共卫生的“从头开始，然后聚焦”工作提出了一种务实的方法，对五个“抗菌药处方决定”选项进行了选择，其中包括：1）如果没有感染的证据，则停止抗菌药的使用； 2）将抗菌药从静脉注射改为口服，3 ）更改抗菌药物（最好是在较窄的范围内）或在需要时更广泛使用； 4）继续并记录下一个审查日期或终止日期，以及5）门诊肠胃外抗菌治疗（133）。降级的抗菌治疗必须基于合理的临床判断，并且需要适应当地的流行病学和确定的耐药模式。

14）我们建议根据感染部位，微生物病因，对治疗的反应以及实现源控制（BPS）的能力来确定抗菌治疗的持续时间。

理由：
败血症患者的抗微生物治疗的主要目的是迅速减少病原体负荷并防止复发。所需抗微生物治疗持续时间的重要决定因素包括感染部位，引流或清除固定感染灶的能力，抗微生物治疗的选择，清除阳性培养物的时间，病原体的性质以及宿主免疫应答的完整性。没有证据表明败血症的严重程度是最佳治疗时间的重要决定因素，因为预计疾病的严重程度不会影响感染的清除。

由于病原体负担高，抗菌药物渗透差或在该部位存在难以根除的微生物生物膜，因此抗菌治疗的最佳持续时间因感染部位而异。例如，在不移除器械的情况下，通常需要更长的治疗时间来治疗心内膜炎，不排空的脓肿和假体关节感染（134-136）。可能影响最佳治疗时间的致病菌的特征包括对一线抗菌素的耐药性或敏感性降低，以及引起深层次或难以根除的感染的倾向。例如，对甲氧西林敏感的心内膜炎的最佳治疗时间金黄色葡萄球菌可能短于由MRSA引起的金黄色葡萄球菌（136）。类似地，虽然7-10天治疗的适合于治疗在免疫活性宿主简单革兰氏阴性菌血症（的137，138）的，不复杂的金黄色葡萄球菌菌血症需要较长的治疗过程中进行固化（139-141），可能是因为未识别的种子（142）。宿主免疫的完整性还可能影响间隙感染，因此抗生素治疗对感染的中性粒细胞减少儿科癌症患者常常持续到中性粒细胞减少（分辨率78）。

一项系统评价评估了描述儿童临床和微生物学证明的感染治疗持续时间的研究，并针对特定情况提供了最佳抗菌治疗持续时间的循证临床指南（143）。鉴于缺乏针对脓毒症小儿患者抗菌药物治疗持续时间的研究，我们将此先前发表的指南作为最佳证据。重要的是，没有数据支持器官功能障碍或较高的初始疾病严重性需要对特定感染类型进行更长的治疗（除了关注这种器官功能障碍如何影响抗菌药物动力学和药效学）。

观测研究表明，长时间暴露于抗生素与潜在不良事件，包括在极低出生体重儿坏死性小肠结肠炎（风险相关的144在住院儿童），念珠菌（145，146），发展耐药性（的147）和艰难梭菌（以前梭状芽孢杆菌）感染（148）。几个荟萃分析，随机对照试验和观察性研究比较长期对严重感染（持续时间短的抗生素治疗140，144，149-167）。大多数研究表明，与更长的疗程相比，较短的疗程与相似的临床结果相关。这些包括新生儿菌血症（158，163），肾盂肾炎（168）的，不复杂细菌性脑膜炎（154，155，159-161，164，165），和肺炎（169，170）。与这些感染相反，一些研究已经确定了更长的抗微生物治疗持续时间比较好的方案。例如，一项RCT建议对患有金黄色葡萄球菌菌血症的新生儿进行14天的抗生素治疗优于7天（140），一项观察性研究表明，对于接受革兰氏阴性菌血症治疗的儿童而未移除既有的中央静脉导管（CVC）的儿童，抗生素治疗大于10天优于小于或等于10天（ 162）。

源控制
15）我们建议在做出适合源控制程序（BPS）的感染诊断后，尽快进行紧急源控制干预。

备注：
应进行适当的诊断测试以识别感染部位和微生物病因，并应酌情寻求专家团队的建议（例如，传染病，外科手术），以便优先安排实现源控制所需的干预措施。

16）我们建议在建立其他血管通路之后，并根据病原体和外科手术的风险/益处，拆除被确认为败血症或败血性休克来源的血管内通路设备（强烈建议，证据质量低） ）。

理由：
源控制被定义为控制或消除感染源或防止感染在全身或向邻近组织扩散的物理方式（171）。来源控制可能包括经皮或深部脓肿引流，脓胸引流，化脓性关节或骨膜下脓肿，清除感染的硬件或CVC或清除坏死的软组织感染。成人SSC 指南建议在复苏后合理可行的范围内尽快进行放射源控制，最好在诊断后6-12小时内（50）。不建议在干预之前等待患者临床稳定，因为延迟适当的源控制可能会导致临床进一步恶化（6）。尽管对于成年人的腹部感染，源控制作为抗微生物和其他药物治疗的辅助手段已得到最好的描述，并且与死亡率降低相关（172），但对儿童败血症的源控制的作用尚未得到很好的阐明（173）。

对于皮肤和深层组织脓肿和坏死性筋膜炎，已经显示了对儿童进行源头控制的重要性（173-175）。尽管儿科数据相对较少，但是源控制是脓毒症治疗的重要方面，不应拖延。含有感染物质的较大收集物通常很难被IV抗菌剂渗透，并导致直接和血源性扩散，持续的炎症和器官功能障碍。

常见但潜在可预防的感染源是与中心线相关的血液感染。新生儿和真菌病或肠杆菌科菌血症患者中延迟清除CVC会增加死亡风险或减慢恢复速度（176–179）。因此，除非存在恶化的情况，否则通常应去除作为感染源的CVC 。真菌感染需要立即清除，而在凝固酶阴性葡萄球菌或临床稳定的感染患者中由革兰氏阴性杆菌引起的感染，通常可以通过CVC最初作为临时措施进行治疗。是否最终决定是否删除CVC，应最终根据怀疑/回收的病原体和宿主因素（例如免疫状况）做出决定（补充表3，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC / B138）。

流体治疗
17）在有重症监护功能的医疗保健系统中，我们建议在头一小时内以40–60 mL / kg的剂量推注（每剂量10–20 mL / kg），然后滴定至心输出量的临床指标，并在出现以下情况时停用对于患有败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童进行的初步复苏，出现体液超负荷的迹象（推荐强度低，证据质量差）。

18）在无法获得重症监护且没有低血压的医疗保健系统中，我们建议在开始使用维持液时不要推注积液（强烈建议，证据质量高）。

19）在没有重症监护的医疗保健系统中，如果存在低血压，建议在头一小时内以40毫升/千克的推注液剂量（每推注10-20毫升/千克）给药，并根据心脏的临床指标进行滴定输出并在出现液体超负荷迹象时停产（推荐强度低，证据质量差）。

备注：
心输出量的临床指标可能包括心率，血压，毛细血管补充时间，意识水平和尿量。在所有情况下，应经常对心输出量的临床指标进行重新评估，进行血乳酸测定和进行高级监测（如果有），以指导输液。应限制进一步液体推注治疗的体液超负荷迹象可能包括肺水肿或新发或肝肿大的临床体征。

理由：
在败血性休克中进行有效的液体复苏可以纠正由于毛细血管渗漏，血管舒张和液体流失引起的血容量不足。如果不维持足够的心房充盈压，心输出量将下降，器官灌注将受到损害。

在有高级支持治疗（例如插管，机械通气和重症监护）的环境中，对于败血性休克儿童，有三种不同容量复苏策略的RCT 已发表（180-182）。这些研究总共只有316名儿童，显示限制性和自由液体复苏组之间的死亡率没有差异（补充表4和补充图2，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC / B138）。

在包括机械通气在内的高级支持治疗受到限制和/或无法常规接受重症监护的地理环境中，针对儿童严重感染的不同推注液体量复苏策略的唯一大规模RCT 是将液体扩张作为支持疗法（FEAST）研究（补充表4和补充图2，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）（183）。FEAST研究是在资源匮乏的非洲进行的，没有获得PICU入学许可。60天至12岁之间患有严重高热病且灌注异常的儿童被随机分配至快速体积扩展，即20 mL / kg的静脉注射0.9％生理盐水或5％白蛋白或不推注仅使用维持液（对照组）。在3,141名研究参与者中，疟疾和贫血非常普遍。总体而言，RCT显示接受保守性输液治疗（即无推注液体，仅维持性输注液体）的儿童在48小时后的死亡率低于接受常规初始输液治疗（即给予维持性液体的20 mL / kg推注）的儿童，其死亡率较低。 RR为0.72（95％CI，0.57-0.9）。值得注意的是，另有29名儿童患有严重低血压（收缩压< 根据计划的方案，对40毫升/千克的液体剂量，40毫米汞柱的儿童（1-5岁的儿童<60毫米汞柱和5岁以上的儿童的<70毫米汞柱）进行40毫升/千克的液体推注随机分配到对照组。由于严重的低血压，随机分配给对照组的另一名儿童也接受了40 mL / kg的液体推注。

对于在医疗系统中因灌注异常或低血压而被诊断为败血性休克的儿童，可以提供高级支持和重症监护，并且在没有体液超负荷的迹象的情况下，专家组建议在患者体内进行40–60 mL / kg的液体推注治疗复苏的第一个小时。液体复苏应根据心输出量的临床指标进行滴定，如果出现液体超负荷迹象，则应停止复苏。心输出量的临床指标可包括心率，毛细血管充盈和尿量。尽管没有高质量的RCT可以证明这种做法具有明显的优势，但许多观察性研究报告说，在复苏的第一小时内常规使用高达40–60 mL / kg的液体推注疗法可以改善患者的预后（8，32，33，36，184-187）。专家组仅对在有重症监护室的医疗系统中采用这种复苏策略提供了较弱的建议，因为在这种情况下，没有发现限制性更强的液体复苏策略较差，间接数据（183）指出，在其他情况下快速注药会造成伤害设置。对于该建议，专家组认为支持初始液体推注治疗的观察数据的平衡要大于间接的危害暗示，因为尚不清楚FEAST试验能否推广到具有高级支持和重症监护服务的医疗系统。

对于在资源贫乏地区无法进行高级支持和重症监护的败血症性休克儿童，如果没有低血压的情况，如果没有低血压，专家组建议在开始的第一小时内不要推注液体，而应开始使用维持性液体，并建议如果存在低血压，则在头一个小时内以40毫升/千克的剂量推注液体（每次推注10-20毫升/千克）。如果不存在低血压，强烈建议不要使用推注液是基于FEAST试验，在该试验中，与仅使用维持液相比，在复苏的第一小时内快速推注液会增加死亡率。

对于败血性休克 和低血压的儿童亚群，我们建议在资源贫乏地区谨慎使用液体推注疗法，因为没有足够的数据得出结论，液体复苏对败血性休克和低血压的儿童无益。在FEAST研究中，所有患有“严重”低血压的儿童均接受40 mL / kg的推注液治疗（183），因此尚不知道该儿童小组中的液体推注疗法是有益还是有害。还应注意，胃肠道炎患儿被排除在FEAST之外，因为如显示的那样，应通过静脉补液或口服补液代替持续的积液。在我们初步的系统评价完成后，近期对FEAST试验中被随机分为输液或维持液的“中度”低血压患儿的最新分析发表，但专家组认为可能具有影响力（188）。在此分析中，仅包括中度低血压的儿童，因为重度低血压的儿童未分配至对照组（无推注）。与仅维持性输液相比，中度低血压儿童进行静脉推注治疗既无益无益（死亡RR = 1.48； 95％CI，0.61–3.66；p = 0.41）。尽管被重新分类为符合世界卫生组织（WHO）对肢体所有三个休克标准的儿童，推注组的毛细血管充盈时间延长了3秒以上，而弱而快的脉搏[ 14 ]的死亡率为48％，而推注组的死亡率为20％。对照组，这种差异没有统计学意义（p= 0.07）。这些病例仅占全部FEAST试验参与者的一小部分（只有72 [2.3％]患有中度低血压，而65 [2％]符合WHO的全部休克标准），并且没有提供有关这两个非常小的患者之间的差异性患者特征的数据专案小组评估潜在的混杂因素。因此，在证据不足的情况下，专家小组建议对资源贫乏地区的败血性休克和低血压患儿谨慎使用液体推注治疗，这是基于低质量证据的弱推荐。

尽管在低资源环境中建议将“高达” 40 mL / kg用于低血压休克，因为在FEAST研究中该量是给患有严重低血压的儿童服用的，但应始终将输液量调整为心输出量和如果出现液体超负荷的迹象，则停止使用。出于此弱推荐的目的，低血压可定义为：1）12个月以下儿童的收缩压低于50毫米汞柱，1-5岁儿童的收缩压低于60毫米汞柱，而70毫米汞柱低于70毫米汞柱在儿童年龄大于5岁（183由四肢冷“与”延长毛细血管再大于3秒，并且弱，快速脉冲的WHO标准）或2）（14）。尽管专家小组没有审查在资源贫乏地区的低血压儿童进行液体推注治疗的不同方法，但WHO建议在30-60分钟内使用10-20 mL / kg等渗晶体，然后在30分钟内再使用10 mL / kg病情尚未改善，体液超负荷，心力衰竭或神经系统恶化的迹象尚未出现（14）。

根据临床医生的喜好，可以以10毫升/千克或20毫升/千克的剂量注射液体。为了促进快速静脉输液（以及其他静脉疗法，例如抗微生物药和血管活性药物），如果初次尝试外周静脉插管未能立即成功，临床医生应考虑采用其他途径进行血管通路。骨内通路是快速有效的，并得到儿科高级生命支持，高级儿科生命支持和国际复苏联络委员会的建议。超声引导下外周IV导管放置，中心静脉导管，和脐静脉导管访问替代品，如果技能是立即可用的（189，190）。在所有医疗保健系统中，如果休克没有解决且没有出现液体超负荷的迹象，则仅应在重新评估血流动力学状态后才进行重复推注。

尽管如果出现或出现体液超负荷的迹象，应停止体液推注治疗，但通过临床检查及早识别体液超负荷是儿童面临的挑战。识别体液超负荷对年幼的孩子尤其困难，即使在出现严重肺水肿的情况下，他们也经常没有裂纹（发ral）。不断恶化的呼吸状况，尤其是呼吸频率的增加，插管患者肺水肿的影像学证据，或新发或扩大的肝肿大可能是不断发展的体液超负荷的唯一线索。床旁超声检查也可能有助于评估体液超负荷，因为越来越多的证据表明，超声显示整个“下腔静脉”在整个呼吸循环中变化最小，表明体液循环丰富（191）。

20）对于感染性休克或其他与败血症相关的器官功能不全的儿童，我们建议使用晶体而不是白蛋白进行复苏（推荐程度低，证据质量中等）。

备注：
尽管结局没有差异，但与晶体相比，该建议考虑了成本和白蛋白给药的其他障碍。

理由：
FEAST试验对3141名感染和灌注受损的非洲儿童进行了调查，他们在入院时被随机分配接受5％人类白蛋白溶液或0.9％生理盐水或无药物的复苏。尽管白蛋白和0.9％生理盐水组的死亡率均高于无弹丸组，但将人白蛋白溶液与0.9％生理盐水比较（RR，1.02； 95％CI，0.8–1.28）显示死亡率无差异（183）。在败血症患儿使用白蛋白尚无明显益处的情况下，并且鉴于与晶体相比的额外费用，可用性问题以及血源性感染的潜在风险，我们建议反对脓毒症儿童常规使用白蛋白进行液体复苏。

21）对于感染性休克或其他与败血症相关的器官功能障碍的儿童，应进行初步复苏时建议使用平衡的/缓冲的晶体，而不是0.9％的盐水（建议量少，证据质量很差）。

理由：
成年人的观察研究和RCT越来越多的证据表明，与复苏相比，使用含高氯化物（例如0.9％盐水）的晶体液进行复苏与高氯酸中毒，全身炎症，急性肾损伤（AKI），凝血病和死亡率相关。具有更平衡/缓冲的晶体（例如，乳酸林格氏液，血浆乳酸盐）（192）。虽然没有儿科随机对照试验比较平衡/缓冲晶体液，以0.9％的盐水，有儿童两个大的观察性研究与败血症（193，194）。他们包括总共30,532名败血症儿童，其中2,100人在入院的前72小时仅接受了平衡/缓冲的晶体，而28,432人接受了0.9％的生理盐水（补充表5，补充数字内容1，http： //links.lww.com/PCC/B138 ） 。这些研究表明，使用平衡/缓冲类晶体的与较低的死亡率（OR，0.79; 95％CI，0.65-0.95），但不AKI（OR，0.98; 95％CI，0.94-1.02）（193，194）。从成年患者的间接证据，包括两个大型随机对照试验，也显示出效益超过0.9％生理盐水平衡/缓冲晶体液，与谁收到较大的流体体积成年患者和那些与败血症表现出最大的效益（192，195）。综上所述，这些数据支持平衡/缓冲晶体的理想结果可能超过不良后果（包括成本），尤其是在那些需要大量液体复苏的患者中。因此，有待进一步获得高质量的儿科数据，我们建议对于败血性休克或其他败血症相关器官功能不全的儿童进行复苏时，通常应优先使用平衡/缓冲的晶体，而不是0.9％的生理盐水，而对其他液体类型（例如，对于低钠血症或担心颅内压升高的患者，可能首选0.9％的生理盐水。

22）我们建议不要在患有败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童进行急性复苏时使用淀粉（强烈推荐，证据质量中等）。

理由：
没有研究将淀粉与儿童的其他液体进行比较。但是，在患有严重败血症和败血性休克的成人中（补充表6，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138），两个大型RCT显示出患者死亡，凝血病和AKI的风险增加接收羟乙基淀粉（HES）（196，197）。荟萃分析进一步证实了危害HES的风险（198）。在美国，美国食品药品监督管理局（FDA）限制了HES的使用（199），欧洲药品管理局建议完全停止其使用（200）。因此，我们强烈建议不要在败血症患儿中使用HES 。

23）我们建议不要在患有败血性休克或其他败血症相关器官功能不全的儿童的复苏中使用明胶（推荐强度低，证据质量差）。

理由：
一项小儿败血性休克明胶来源的液体的RCT与60％患者的0.9％生理盐水相比。估计值不精确，两组之间的死亡率，使用血管活性药物的天数或AKI均无差异（201）（补充表7，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。在没有任何数据表明明胶对儿童有益处的情况下，我们建议不要将其用于小儿败血症。

血液动力学监测
24）对于感染性休克和其他败血症相关器官功能障碍的儿童，我们无法针对年龄的第5个或第50个百分点的平均动脉血压（MAP）提出建议。但是，在我们的实践中，我们将MAP定位为年龄的5％至50％或大于50％。

理由：
尽管尚无来自RCT的数据支持儿童的特定血流动力学指标，但有证据表明，针对患有败血性休克的成年人，将MAP定位为约65 mm Hg（第5个百分点）可能是有益的（202）。在缺乏随机对照试验的证据的情况下，我们无法达成共识，为儿童推荐一个具体的MAP目标。但是，在我们的实践中，有37％的小组成员报告了针对MAP的年龄介于第5个和第50个百分点之间，而45％的小组成员针对MAP的年龄大于第50个百分点。许多小组成员还评论说，如果其他血液动力学变量（例如，精神状态，灌注，尿量，乳酸）有所改善，则可以接受较低的血压。迫切需要定义最佳血液动力学指标（包括MAP）的RCT，以告知小儿败血症的实践。在直接测量MAP不太可靠的环境中，收缩压是一个合理的选择。

先前针对目标灌注压（MAP减去中心静脉压[CVP]）的建议缺乏支持性数据（203）。在早期复苏期间（例如在大多数儿科急诊室），优先考虑CVP测量也是不切实际的；CVP还提供了对左心室预紧力的不可靠评估。

25）我们建议不要单独使用床旁临床体征将儿童的败血性休克归类为“温暖”或“寒冷”（推荐程度低，证据质量很低）。

26）我们建议在床旁临床变量之外使用先进的血液动力学变量（如果有），以指导败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍儿童的复苏（推荐程度低，证据质量低）。

备注：
先进的血液动力学监测可能包括心输出量/心脏指数，全身血管阻力或中心静脉血氧饱和度（Scv o 2）。

理由：
ACCM先前建议对败血性休克儿童进行临床评估，以根据肢体温度，毛细血管充盈，脉搏强度，舒张压和脉压来区分“热”休克和“冷”休克。根据“热”或“冷”的分类，提出了不同的复苏策略（例如，对于“热”休克使用液体和升压药，对于“冷”休克使用正性肌力药）。但是，许多观察性研究表明，通过先进的监测手段，临床评估与心脏指数和全身血管阻力的相关性非常差（204–209）。确实，许多通过临床检查表现出“热”休克的孩子都有心肌功能障碍的证据，因此证明了仅使用临床体征指导治疗的挑战。因此，我们建议不要尝试仅通过临床评估来做出这种区分，尽管如果可以使用高级血液动力学监测来更准确地评估患者生理状况，则这种分类区分可能会有所帮助。高级监测的示例包括具有脉搏轮廓分析的侵入性动脉血压监测，胸主动脉上升或下降的超声多普勒（胸骨或食道多普勒），心脏超声/超声心动图（210）或Scv o 2的测量（190））。所有这些变量（Scv o 2除外）都将提供超出临床体征的心脏指数和/或全身血管阻力指数的其他评估，然后可用于指导和滴定治疗。也有新出现的证据表明，机械通气儿童的主动脉血流峰值速度变化可预测体液反应性（211）。在埃及接受PICU收治的90名儿童的RCT中，增加连续超声心动图可早期识别败血性心肌功能障碍和血容量不足，这在临床评估中并不明显，并且可导致更快的电击逆转，较少的液体超负荷，较短的LOS和较低的死亡率与没有连续超声心动图检查的组相比（210）。当提供高级血液动力学监测时，将变量的正常范围设为正常范围是适当的，例如心脏指数，全身血管阻力指数，中风指数和Scv o 2（表5）。没有证据支持针对超常范围的心脏指数。

表5。
表5 .: 高级监控的正常范围
直到最近，成人指南还是基于Rivers等人（212）公布的方案推荐了早期目标导向治疗（EGDT ）。该建议描述了一系列包括CVP和Scv o 2的“目标”的使用。在随后的三个大型多中心RCT中未能显示出死亡率降低后，不再推荐使用这种方法（213–215）。在儿童中，只有一个小的RCT支持使用协议化方法，包括将Scv o 2靶向大于70％。这项研究包括102名患有难治性败血症性休克的儿童（RSS）并显示出较高的基线死亡率（39％）可降低死亡风险（RR，0.3; 95％CI，0.13-0.68）（26）。没有高质量的RCT研究过其他血液动力学变量来指导儿童治疗（补充表8和补充图3，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。

27）除临床评估外，我们建议使用血乳酸水平趋势来指导败血性休克和其他败血症相关器官功能不全儿童的复苏（推荐程度低，证据质量很低）。

备注：
对于血乳酸水平升高的儿童，重复测试显示血乳酸水平持续升高可能表明血液动力学复苏不完全，并应根据需要迅速努力，以进一步促进血液动力学稳定性。

理由：
尽管血乳酸不是组织灌注的直接量度，但是乳酸的增加会导致儿童预后不良（11）。仅有一项关于乳酸菌引导的复苏的儿科观察性研究，其中包括77名急诊败血症的儿童（补充表9，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。这项研究表明，乳酸正常化与持续器官功能障碍的风险降低相关（RR，0.46； 95％CI，0.29–0.73，调整后的RR，0.47； 95％CI，0.29–0.78）（56）。成人败血症也有间接证据，有6个RCT（总共1,007例患者）评估了败血性休克患者的乳酸引导下的复苏（216-221）。与没有乳酸监测的复苏相比，所有RCT的合并估计值均显示死亡率显着降低（RR，0.66； 95％CI，0.55-0.81）（补充表9，补充数字内容1，http： //links.lww.com/ PCC / B138）。因此，尽管没有足够的证据提出建议来测量乳酸，以区分感染或疑似感染儿童败血症的低风险与高风险（请参阅建议2），我们确实建议使用血液中的乳酸水平来帮助指导已确诊的感染性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童进行复苏。

血管药物
28）对于感染性休克的儿童，我们建议使用肾上腺素而不是多巴胺（推荐强度低，证据质量差）。

29）对于感染性休克的儿童，我们建议使用去甲肾上腺素而不是多巴胺（推荐强度低，证据质量很低）。

30）我们无法针对感染性休克的儿童发布针对特定的一线血管活性输注的建议。但是，在我们的实践中，我们根据临床医生的偏好，患者的生理状况和局部系统因素，选择肾上腺素或去甲肾上腺素作为一线血管活性输注剂。

31）对于感染性休克的儿童，我们无法发布有关通过外周通路引发血管活性药物的建议。然而，在我们的实践中，如果中心静脉通路不易接近，我们经常或有时通过外周静脉使用稀释浓度的初始血管活性药物。

备注：
如果患者继续有异常灌注的迹象，或者如果出现液体超负荷或出现其他液体管理问题，则在40-60 mL / kg液体复苏后开始进行血管活性输注是合理的。如果中心静脉通道难以接近，可通过周围静脉（或骨内，如果有的话）给予肾上腺素或去甲肾上腺素。如果肾上腺素或去甲肾上腺素不易获得，可将多巴胺替代为一线血管活性输注剂，可外周或中央给药。

理由：
肾上腺素和去甲肾上腺素均具有升压药和正性肌力作用，已被广泛使用，并有效治疗液体性RSSS患儿。没有研究直接比较肾上腺素和去甲肾上腺素。然而，肾上腺素一直在与流体RSS（儿童多巴胺两个随机对照试验相比，222，223）。在两项研究中，肾上腺素的死亡率较低（RR，0.63； 95％CI，0.40-0.99），到28天存活者的无器官衰竭天数更多（MD增加4天； 95％CI，2.0- 6.0）（补充表10和补充图4，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。尚未对败血性休克患儿研究去甲肾上腺素的，但在去甲肾上腺素与在镇静的，机械通气儿童盐水的随机试验中，死亡率没有组（RR，0.50之间不同; 95％CI，0.10-2.43; 补充表11 一个，参考数字内容1，HTTP：// links.lww.com/PCC/B138），但去甲肾上腺素组显示较高的尿量（p = 0.016）和改善的血压（p = 0.04），表明相对于生理盐水而言，灌注改善（224）。从成年试验（证据补充表11 b，参考数字内容1，http://links.lww.com/PCC/B138）与去甲肾上腺素相比，去甲肾上腺素的死亡率较低（RR，0.93; 95％CI，0.86–1.00）和心律不齐的发生率较低（RR，0.48; 95％CI，0.40–0.58），肾上腺素的死亡率无差异相比去甲肾上腺素（RR，0.96； 95％CI，0.77-1.21）（225）。

证据不足以推荐使用肾上腺素或去甲肾上腺素作为患有液体RSS的儿童的初始血管活性剂。在对我们小组成员的一项调查中，有相同数量的人使用肾上腺素和去甲肾上腺素作为一线血管活性药物，普遍首选肾上腺素来治疗心肌功能障碍和低心输出量，而去甲肾上腺素会增加全身血管阻力。因此，使用肾上腺素或去甲肾上腺素作为初始血管活性剂似乎是合理的，并根据患者的生理状况，临床医生的喜好和局部系统因素进行选择。一旦获得了心脏超声/超声心动图或其他高级监测功能，应根据患者的生理情况选择血管活性疗法。

没有儿科数据能确定休克何时变得“难治性”，从而不能指导何时开始进行血管活性输注。但是，过多的液体复苏会导致液体超负荷，这与重症儿童的死亡率增加相关（226）。目前正在进行一项试验，该试验将保留液体的策略与血管活性药物的早期启动与自由液体的复苏策略进行了比较（SQUEEZE试验，ClinicalTrials.gov）NCT03080038）。在获得更多数据之前，如果患者继续有异常灌注的迹象，我们认为在40–60 mL / kg液体复苏后开始进行血管活性输注是合理的。如果患者在每次推注之后均表现出生理学改善并且没有体液超负荷的迹象，则可以同时进行额外的体液复苏。

所有血管活性剂，包括去甲肾上腺素，可通过外周静脉启动（或骨内，如果在适当位置）访问，如果中心静脉通路是不容易获得的，以避免在治疗中（延迟227，228）。但是，应在合理可行的范围内尽快获得中央静脉通路。在我们的实践中，如果中心静脉或骨内通道不易获得，特别是在急诊室或其他非PICU场所，则有82％的小组成员报告至少有时在外围进行初次血管活性输注。如果需要外周输注，大多数小组成员会首选肾上腺素或多巴胺而不是去甲肾上腺素。尽管肾上腺素或去甲肾上腺素是首选的一线药物，但如果肾上腺素和去甲肾上腺素都不易获得，则可以多巴胺替代一线血管活性输注，可以外周或集中给药。

32）对于需要大剂量儿茶酚胺的败血性休克儿童，我们建议添加加压素或进一步滴定儿茶酚胺（推荐强度低，证据质量低）。

备注：
在开始使用加压素的最佳阈值上未达成共识。因此，应根据临床医生的个人喜好做出此决定。

理由：
已经在儿童的三种RCT中研究了血管加压素受体激动剂（加压素或特利加压素）（补充表12，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。血管舒张性休克儿童的一项研究（229）和患有严重肺部疾病的儿童的一项研究（230）将血管加压素与生理盐水进行了比较。将特利加压素与败血性休克儿童的常规护理进行了比较（231）。血管加压素/特立加压素的死亡率（RR，1.14； 95％CI，0.80-1.62）和缺血性事件（RR，1.56； 95％CI，0.41-5.91）更高。加压素的无血管活性天数较少（加压素的中位数为25.2 d [四分位间距（IQR）0.0-28.3]，对照组为中位数27.5 d [IQR，23.2-28.9]）。在成人的六项RCT中，使用血管加压素的肾脏替代治疗的频率降低了（RR，0.74； 95％CI，0.51-1.08）（232）。权衡避免肾脏替代疗法对抗缺血性事件的潜在危害和死亡率无显着差异的益处，我们建议在高剂量儿茶酚胺的儿童中可添加血管加压素或儿茶酚胺，进一步滴定。

33）尽管有其他血管活性药物，我们仍无法发布有关在败血性休克和心脏功能障碍儿童中添加膨胀剂的建议。然而，在我们的实践中，我们有时会在患有败血性休克并有持续性低灌注和心脏功能障碍迹象的儿童中使用膨胀剂，尽管有其他血管活性药物。

理由：
对于患有持续性低灌注和心脏功能障碍的败血性休克的儿童，没有膨胀剂（包括米力农，多巴酚丁胺或左西孟旦）的RCT 。有两个孩子的报告描述了添加膨胀剂可改善心输出量（233）。由米力农治疗的10例脑膜炎球菌败血症性休克患儿系列病例描述了改善的核心到外周温度梯度，血压稳定且酸中毒无变化（234）。这些数据不足以提出建议。然而，在我们的实践中，有77％的小组成员报告至少在感染性休克的儿童中有时使用了膨胀剂 尽管有其他血管活性剂，但仍有持续性灌注不足和心脏功能障碍的证据，通常在PICU中可进行高级血流动力学监测。

通风
34）我们无法发布有关是否为难耐儿茶酚胺性败血性休克的儿童插管的建议。但是，在我们的实践中，我们通常向患有耐液体，耐儿茶酚胺的败血症性休克的儿童插管，而没有呼吸衰竭。

理由：
没有针对因相同原因而延迟或无插管而接受早期插管的难治性休克而没有呼吸衰竭的儿童进行RCT和/或观察性研究，也没有合适的间接证据来证实正式推荐。然而，众所周知，难治性休克的高代谢需求通常以进行性乳酸血症和终末器官功能障碍为特征，即使没有急性肺水肿或呼吸衰竭的临床症状，也可以通过早期有创机械通气至少部分缓解。 （235–237）。此外，胸片发现可以“滞后”的背后临床恶化（238，239），因此难治性休克和“阴性”胸片的患者仍可能进展为更明显的ARDS。肺部超声检查可作为胸部X线检查的替代工具，以检测肺部病理，但其用于确定哪些败血症患者可从早期机械通气中获益的效用尚不清楚（240-243）。由于这些原因，48％的小组成员经常或总是，35％的患者有时会插管患有难治性耐儿茶酚胺性败血性休克的儿童即使没有明确的呼吸衰竭，也有17％的人很少或从未这样做。值得注意的是，在进行插管时，应谨慎行事，以免降低低血压或导致心脏骤停，因为在气管插管时用于诱导麻醉的药物以及从自然呼吸转变为使用正压通气可能会导致短暂性恶化在患者血液动力学方面。专家组确实认识到，在某些情况下，侵入性机械通气可能不可用或不可行，甚至可能有害。在这些情况下，将患者送往更高级别的护理可以挽救生命。

35）我们建议在给患有败血性休克或其他败血症相关器官功能不全的儿童插管时，不要使用依托咪酯（推荐度低，证据质量差）。

理由：
依托咪酯是一种短效静脉麻醉剂，已用于对血流动力学不稳定的患者进行气管插管的麻醉和镇静。然而，在成人研究中已经引起了对该药物对肾上腺功能的影响的担忧。将依托咪酯与另一种麻醉/镇静方案相比较，在有或没有败血症的危重病患儿中不存在RCT 。两项观察性研究包括儿童。1984年的一项研究（244）纳入了严重受伤的成人和儿童（44例依托咪酯插管与90例苯二氮卓和阿片类药物插管）。最近的一项研究（245）招募了患有脑膜炎球菌败血症或败血性休克的儿童依托咪酯插管的有23例，而其他任何镇静剂组合的插管有37例。尽管必须注意样本量较小，但这些研究均报告使用依托咪酯后死亡率更高（合并OR，4.51； 95％CI，1.82-11.16）（补充表13，补充数字内容1，http：// links.lww.com/PCC/B138）。此外，den Brinker等人[ 245 ]报道了依托咪酯与肾上腺功能不全的显着相关性，在依托咪酯暴露后皮质醇与肾上腺皮质激素的比例（ACTH）降低了83％。成年人的四个随机对照试验可得到间接证据（246-249）。在这些试验中，Jabre等人（249）比较了依托咪酯插管的234名重症成人和依托咪酯插管的235例，发现依托咪酯组的肾上腺功能不全较高（OR，1.79； 95％CI，1.37–2.36）。所有四项成人研究的合并几率是1.89（95％CI，1.47–2.44），所有研究都表明依托咪酯给药后肾上腺功能不全的风险显着增加。重要的是，即使一剂依托咪酯也能看到这种效果。不幸的是，尽管氯胺酮和芬太尼是常规可用的，并能在休克时提供良好的血流动力学特征，但尚无确凿的证据推荐最佳的依托咪酯替代诱导剂。

36）我们建议对败血症诱导的小儿ARDS（PARDS）的儿童进行无创机械通气（过创机械通气）的试验，该儿童无明确的插管指征并且对最初的复苏有反应（推荐强度低，证据质量低） 。

备注：
当开始无创机械通气时，临床医生应仔细且频繁地重新评估患者的状况。

理由：
具有持续气道正压通气或双水平气道正压通气的非侵入性机械通气可以减少脓毒症诱发的PARDS 的呼吸工作并改善氧合作用。因此，有可能避免在脓毒症患者中避免插管，这些脓毒症患者具有较轻的PARDS生理机能，并且没有证据表明晚期器官功能障碍正在恶化。但是，危重患儿或败血症患儿均无随机对照试验诱导的PARDS比较无创通气与有创机械通气对临床结局的影响。观察性研究测试了无创机械通气是否可以减轻对有创机械通气的需求，但没有一项专门针对败血症儿童（250–256）。我们进行了三次观测研究，评估在一般人群PICU（与死亡率无创机械通气协会的荟萃分析252，254，257）。使用来自所有三项研究的数据汇总的未经调整的估计值，我们发现无创通气与死亡风险降低相关（RR，0.21； 95％CI，0.09-0.47）（补充图5，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。在免疫功能低下的急性呼吸功能不全儿童中进行的另一项RCT并未发现与标准护理相比，早期无创通气减少了插管，但该试验规模较小（42名参与者），原因是知情同意低，总体招募缓慢以及与败血症儿童的直接相关性-尚无明确的插管指征和谁对初始复苏有反应的诱导型PARDS尚不清楚（258）。因此，对于败血症患儿尝试无创机械通气是合理的-没有明显的气管插管指征的PARDS。然而，无创通气应保留有子女败血症谁是应对初步复苏，没有证据持续或加重终末器官功能障碍，并在其中密切监测和频繁的重新评估可以确保（253，255，259）。此败血症诱发的PARDS 儿童的建议符合2015 PALICC（260）和2017年小儿机械通气共识会议（PEMVECC）（261）指南。

37）我们建议对败血症诱发的PARDS 儿童使用较高的呼气末正压（推荐值低，证据质量非常低）。

备注：
尚未在PARDS患者中测试或确定高PEEP的确切水平。尽管在感染性休克的儿童中高PEEP的不良血流动力学效应可能更加明显，但PARDS中的一些RCT和观察性研究已经并主张将ARDS网络PEEP用于F io 2网格。

理由：
PEEP有助于防止肺泡塌陷，恢复呼气末肺体积并改善平均气道压力，所有这些都有助于改善PARDS患者的充足氧合，并尽量减少不必要的高F io 2用量。明智而严格地应用PEEP / F io 2网格已成功地治疗了成人ARDS患者，该网络最初在ARDS网络试验中得以实施（262）。该网格已被应用到RCT入选了PARDS的儿童中（263），但是儿科特定的PEEP / F io 2网格尚未确定或验证。2017年，协作性儿科重症监护研究网络进行的多中心观察性研究报告表明，无论氧合作用和F io 2（264）为何，儿科重症监护临床医生几乎都将PEEP限制在10 cm H 2 O 以内。这与PEMVECC（261）和PALICC（24）对严重PARDS患者使用超过15 cm H 2 O 的PEEP的建议相反。我们的小组回顾了自2007年以来发表的有关PARDS患者的几项观察性研究，每项研究均包括12％至30％的败血症诱发的PARDS（264-276）。Khemani等人进行的最大规模的多中心研究（276），评估了1,134例PARDS患者，相对于ARDS Network（ARDSnet）协议，其PEEP较低，且死亡率高于ARDSnet PEEP / F io 2网格建议的较高PEEP策略所管理的患者（补充表14，补充数字内容1， http：//links.lww.com/PCC/B138）。在对相关合并症进行调整后，采用PEEP策略达到或高于ARDSnet低PEEP / F io 2网格推荐的儿童患儿的死亡几率比接受PEEP管理的儿童低于ARDSnet低PEEP /推荐的儿童低。 ˚F io的2 网格（调整后的OR，0.50； 95％CI，0.31-0.81）。

专家组得出结论，对于进行性低氧血症，可能需要将PEEP的水平设置为大于10 cm H 2 O，并仔细滴定每个个体的精确量的“高” PEEP，同时注意增加败血病儿童胸腔内压的潜在不良血流动力学震惊。因此，虽然设置PEEP的最佳方法尚未与PARDS，精心增加了儿童PEEP带着孩子来确定败血症诱导PARDS谁需要˚F io的2超过60％和/或表现出持续的低氧血症是合理的，而不是继续使用低于或等于10 cm H 2 O 的低PEEP或中度PEEP策略来管理此类儿童。

38）我们不能建议或反对在败血症诱发的PARDS和难治性低氧血症的儿童中使用募集策略。

备注：
如果考虑招募策略，则首选逐步，递增和递减的PEEP滴定策略，而不是尚未通过直接检测PARDS患者进行优化的持续充气技术。必须仔细监视所有PARDS患者的操作容忍度。

理由：
ARDS的特征是肺顺应性降低，肺不张的风险和肺内分流增加。征募演习已在儿童和成人中临时使用，以增加经肺压以征募肺部单位，以改善氧合和通气。大多数招募策略包括持续通货膨胀或逐步增加或减少的PEEP滴定方法。但是，许多临床医生和研究人员仍然担心，尚未确定最佳的肺部招募策略，并且招募动作的不当实施会导致血液动力学损害（277），高碳酸血症（278）和/或呼吸机诱发的肺损伤（279））。PEMVECC不建议在儿童中使用募集演习，理由是该领域总体上缺乏证据（261）。相比之下，2015年的PALICC提出了一项较弱的建议，建议采用招募演习，并优先采用缓慢的逐步递增和递减PEEP方法（24）。

两项观察性研究是潜在信息有关儿童使用复张的败血症诱导PARDS（267，268）。（补充表15，补充数字内容1，http： //links.lww.com/PCC/B138）首先，Boriosi等人（280）招募了21名肺损伤患儿，其中66％患有败血症，并使用了递增PEEP招募演习。如由两个帕测量患者经历改善的氧合Ò 2至F IO 2（P / F）比和肺泡到动脉血氧梯度为4小时后招募。第二，达夫（Duff）等人（281）招募了32名儿童，并使用了持续充气技术，这在随后的6小时内也改善了氧合。但是，两项研究均未测试募集演习与临床结果（如呼吸机天数或死亡率）之间的关系。因此，尽管对于一些患者加上伤害的可能性（受益潜力282，283），没有足够的数据不允许我们任何建议或反对在招聘演习败血症诱导PARDS患者在这个时候。

39）我们建议对患有败血症和重度PARDS的儿童进行俯卧位试验（推荐强度低，证据质量差）。

备注：
成人ARDS和儿童PARDS的研究试验强调，俯卧位每天至少可以忍受12个小时。

理由：
俯卧位几乎均匀地改善了ARDS成人和PARDS儿童的氧合作用。尽管继续阐明确切的机制，但俯卧位已显示募集了虚脱，萎缩的肺部区域，从而改善了弹性，减少了肺部压力和劳损，并改善了功能残余能力（284）。考虑到肺灌注被认为在背侧和腹侧都是一致的，可以通过持续灌注来改善肺通气，从而减少通气-灌注不匹配（285）。成人中最新的RCT支持将俯卧位作为一种可能挽救生命的管理策略使用（补充表16，补充数字内容1，http://links.lww.com/PCC/B138），尤其是在那些符合严格的ARDS标准（即P / F <150 mm Hg）的人群中（ 286）。这种益处在长时间放置的患者中尤为明显，最常见的是每天12至20小时。两个小儿随机对照试验中进行测试患者PARDS（利用俯卧位的 263，287）。与这两个患者的仰卧位相比，这两项研究的汇总分析得出俯卧位死亡率的RR为0.99（95％CI，0.36-2.69）（补充表16和补充图6，补充数字内容1， http ：//links.lww.com/PCC/B138）。重要的是，这些试验中均未报告严重不良事件，尽管在每种试验中均采用了俯卧位定位方法，并特别注意避免气管内意外拔管和压力损伤。PALICC（24）不建议在PARDS患者中常规使用俯卧位，但建议在严重PARDS中考虑使用。专家组指出，美国国立卫生研究院已批准并资助了一项针对严重PARDS俯卧位的国际RCT（ClinicalTrials.gov标识符NCT02902055）。

40）我们建议所有败血症诱发的PARDS 儿童不建议常规使用吸入一氧化氮（iNO）（强烈建议，证据质量低下）。

41）我们建议将iNO用作败血症诱发的PARDS和难治性低氧血症的儿童的抢救疗法，并优化其他充氧策略后（推荐强度低，证据质量中等）。

理由：
败血症诱导的PARDS 的推测机制涉及肺泡上皮损伤，血管内皮损伤以及炎性，纤维化和凝血级联反应的激活。因此，PARDS不是主要以iNO疗法的治疗靶点为肺动脉高压的疾病过程，因此不建议在脓毒症患儿中常规使用PARDS关联的PARDS。但是，许多PARDS患者的合并症包括发生肺动脉高压的风险（例如，早产后的慢性肺部疾病，修复或减轻后的先天性心脏病）或临床特征，例如酸血症和低氧血症会增加肺动脉压。因此，iNO治疗可以与记录的肺动脉高压或严重右心室功能不全（儿童被视为239，288）。iNO在败血症中的这种使用必须权衡其在世界许多地区的可用性或高成本，并且一旦到位，iNO的使用就具有潜在的患者安全考虑，因为疏忽而突然中止治疗可能会导致迅速的生命危险，并可能危及生命反弹性肺动脉高压危机。

几项小型RCT（289-291）和观察性研究表明，iNO治疗后氧合显着改善（292）。很多，但不是所有的这些研究包括患有败血症（290，291，293-296），而很少分析长期来看，临床相关成果，如死亡率。2016年的Cochrane评估显示，在三个RCT中，使用iNO并没有带来死亡率方面的益处（RR，0.78； 95％CI，0.51-1.18）（297）。我们最近的两项观察性研究的分析，一个在ECMO儿童和其他重症患儿PARDS进行，分别提示可能增加死亡风险（294，296），而55名PARDS患者中的一名RCT则表明PARDS幸存者的机械通气时间延长了（291）（补充表17和补充图7，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138） 。综上所述，这些数据并不支持所有败血症诱发的PARDS 患儿“常规”使用iNO，但确实增加了作为严重的败血症紧急救助疗法的获益潜力。在其他充氧策略后，可诱导难治性低氧血症引起的PARDS发生优化。紧急救援使用iNO可能会留出时间从其他疗法（例如肺部募集）中受益，或者为ECMO或其他干预措施提供桥梁。但是，当使用iNO时，我们同意PALICC的建议，即“必须立即连续评估疗效，以最大程度地减少毒性并消除没有确定作用的持续使用”（24）。这些建议与2004年一致的准则为新生儿和儿童欧洲学会儿科和新生儿出具重症监护（使用iNO治疗的288），PALICC 指南（24），和2017年Cochrane评价（292），因为没有相关的证据变更。

42）对于败血症诱发的PARDS 儿童，我们无法提出使用高频振荡通气（HFOV）与常规通气的建议。但是，在我们的实践中，重度PARDS和难治性低氧患者不宜使用或不使用HFOV。

理由：
HFOV可提供持续的平均气道压力，并具有高频，彭德卢夫型，振荡性呼吸，可改善中度至重度肺部疾病患者的氧合作用，同时最大程度减少气压伤，容量伤和肺不张。但是，尚未确定最有效的应用时机，最佳设置和可能受益的理想人群。HFOV可能很难在经验不足的中心有效地应用，并且并非普遍可用。尽管存在这些实际限制，但PALICC（24）和PEMVECC（261）批准在严重PARDS患者中谨慎使用HFOV作为替代疗法。在我们的小组中，患有重度PARDS和难治性缺氧的患者中使用HFOV与不使用HFOV的临床医生几乎均匀分布。

由于成人OSCILLATE RCT（298）观察到的死亡率可能增加，而成人OSCAR RCT（299）呈中性结果，因此在成人ARDS患者中应用HFOV已产生令人担忧的结果。儿科数据包括两项非HFOV对照组的观察性研究和三项随机试验。在两项观察性研究中，与传统通气相比，HFOV改善了氧合作用，但死亡率却无显着趋势（Guo等人[ 300 ]：34.6％vs 22.7％；校正后OR为2.74； 95％CI为0.52-14.6和Bateman等[ 301]：25％和17％；调整后的OR为1.28；95％CI，0.92-1.79）。然而，在三个小型RCT中，观察到HFOV治疗者的死亡率降低趋势（合并RR为0.77； 95％CI为0.43-1.36）（302-304）。一个大型的多中心，HFOV的国际RCT与严重PARDS患者常规机械通气，其中包括有和没有儿童相比败血症，正在进行，并将寻求解决的许多问题（www.clinicaltrials.gov/ NCT02902055）。

43）我们建议对患有败血症和重度PARDS的儿童使用神经肌肉阻滞剂（推荐程度低，证据质量非常低）。

备注：
迄今为止，尚未确定在重度PARDS患者中使用神经肌肉阻滞剂的确切持续时间。大多数成人RCT数据和儿科观察数据支持ARDS发作后24-48小时的治疗。

理由：
来自三项成人RCT的间接证据（305–307）发现，在严重ARDS（定义为P / F比小于150 mm Hg）的成年人中，早期使用神经肌肉阻滞剂（NMBA）长达48小时可改善90天生存率并缩短机械通气时间，而不会增加肌肉无力。在多中心双盲RCT中（307），在48小时内符合标准的340例早期严重ARDS患者，在充分镇静后被随机分配接受苯磺酸顺沙曲库铵或安慰剂治疗。在调整了基线P / F，平台压力和简化的急性生理学评分之后，与安慰剂组相比，西沙曲库铵组90天的死亡危险比为0.68（95％CI，0.48-0.98）。早期使用NMBA还与减少器官系统功能障碍，减少漏气和降低促炎反应相关（308）。与荟萃分析中同一组研究人员的早期较小研究相结合时，这些发现仍保持一致。然而，在第二次中期分析（纳入1,006名患者）中，一项较新的ROSE试验在中重度ARDS成人中早期进行神经肌肉阻滞无效，干预组的90天死亡率差异为42.5％，而在90天时为42.8％。对照组。在本研究中，与对照组相比，干预组接受了连续的顺沙曲库铵和深度镇静作用48小时，而对照组的镇静目标较轻（里士满躁动评分为0至–1）。两组均采用高PEEP策略进行低潮气量通气。值得注意的是，ROSE入组患者中只有13.8％的患者以非肺败血症为主要诊断。

在儿科领域，尽管荷兰正在进行一项儿科学试验（ClinicalTrials.gov NCT02902055），但尚无关于在PARDS中使用NMBA（有或没有败血症）的前瞻性数据。在一项针对317名PARDS儿童的大型回顾性研究中，其中23％的人患有败血症诱发的PARDS（309），接受神经肌肉阻滞治疗的儿童的死亡率较低（8.8％比17.7％）。但是，治疗组的机械通气时间较长，并且未评估与神经肌肉无力的比例（补充表18，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。

糖皮质激素
44）如果液体复苏和升压治疗能够恢复血液动力学稳定性，建议不要使用IV氢化可的松治疗败血性休克患儿（建议弱，证据质量差）。

45）我们建议，如果进行足够的液体复苏和升压治疗不能恢复血液动力学稳定性，则建议使用IV氢化可的松或不使用氢化可的松（推荐强度低，证据质量差）。

理由：
皮质醇在体内稳态和应激反应中的多种作用支持了IV氢化可的松作为败血性休克辅助治疗的潜在作用。例如，皮质醇直接降低去甲肾上腺素的再摄取（310），并增加心肌和血管平滑肌细胞（311）中的钙利用率，分别促进心肌的收缩性和血管收缩。皮质醇有助于抑制前列环素和内源性一氧化氮的产生，从而增加血管张力（312），调节毛细血管渗漏（313）和增强心脏中的β-肾上腺素能受体（312））。然而，皮质类固醇治疗的潜在的不良副作用包括高血糖症（314，315），分解代谢相关的神经肌肉漫弱点（包括膜片）（316，317），和医院获得性感染（318）。这些作用在重症患者中可能未得到充分认识，但可能导致更糟的结果（319）。

至少有一个儿科（320）和几个成人（321）检查了辅助性皮质类固醇用于败血症性休克的介入试验得出结论，该药物类别可增强休克的消退。在四个成人高质量的当代RCT中，有两个报告了死亡率降低，而两个报告没有降低死亡率（322–326）。最近对包括9969名成人和225名败血症儿童在内的42个RCT进行的荟萃分析发现，皮质类固醇激素可能会导致短期死亡率（RR，0.93； 95％CI，0.84-1.03），长期死亡率（0.94）有小幅降低。 ; 95％CI，0.89–1.00），更快的电击消退和更短的LOS，同时也可能增加神经肌肉无力的风险（RR，1.21; 95％CI，1.01-1.52）（327）。尽管基于整体荟萃分析中发现的结果，建议使用氢化可的松治疗败血症的建议较弱（328），但儿科研究仅纳入了少数受试者，报告的结论不一致，方法学局限，并且未显示总体死亡率减少（320，329-331）（补充表19，参考数字内容1，http://links.lww.com/PCC/B138）。

观察队列研究报道无论是伤害或与儿童氢化可的松没有益处感染性休克（5，332-336）。例如，对儿童严重脓毒症和器官功能障碍进行研究的回顾性分析：一项针对儿童败血症的活化蛋白C的全球透视试验发现，在193名儿童中，死亡率，机械通气时间和血管正性肌力支持或PICU停留时间无差异谁接收，谁284未接受开放标记的皮质类固醇（333）。尽管进行了事后分析，但在皮质类固醇治疗组和非皮质类固醇治疗组之间，年龄，性别，儿童死亡风险（PRISM）III评分，功能障碍器官的基线数量以及儿童总体表现类别基线得分没有差异。

几项儿科和成人研究试图使用随机皮质醇和/或促肾上腺皮质激素刺激的皮质醇血清浓度来确定哪些脓毒性休克患者可从氢化可的松治疗中受益，但尚未明确确定可靠的临界值。挑战涉及以下方面的可变性：1）皮质醇测定法本身；2）脓毒症期间的皮质醇代谢（11-β-羟基类固醇脱氢酶）；3）皮质类固醇结合球蛋白浓度；4）多种组织（例如，弹性蛋白酶，抗糖皮质激素化合物）和细胞因子（例如，糖皮质激素受体）。因此，对于败血性休克患儿，使用随机皮质醇或刺激试验指导糖皮质激素处方暂时不推荐使用。但是，对于任何临床上考虑到原发性肾上腺功能不全的患者（例如，患有严重且原因不明的低血糖，低钠血症和/或高钾血症的患者），应进行大剂量的促肾上腺皮质激素刺激试验。解释应集中于基线血清ACTH浓度（高于正常值表示原发性肾上腺皮质功能不全）和60分钟刺激的血清皮质醇浓度（<18 µg / dL表示原发性肾上腺功能不全）（337）。

总之，目前尚无高质量的研究支持或驳斥辅助使用糖皮质激素治疗小儿败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍的常规方法。在本出版物发行时，一项RCT正在进行中，以研究辅助性氢化可的松对儿童体液性和血管活性性-正性顽固性败血性休克的潜在风险和益处。但是，这种不确定性不适用于患有败血性休克或其他败血症的儿童-相关器官功能障碍，也有急性或慢性皮质类固醇暴露，下丘脑-垂体-肾上腺轴异常，先天性肾上腺增生或其他皮质类固醇相关的内分泌病，或最近接受过酮康唑或依托咪酯的治疗，为其处方了剂量为剂量的氢化可的松如所指示的那样，评估或不评估肾上腺轴（338）。

内分泌和代谢
46）我们建议不要使用胰岛素治疗，以将血糖目标维持在140 mg / dL（7.8 mmol / L）或以下（强烈建议，证据质量中等）。

47）我们无法就感染性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童的血糖范围目标提出建议。但是，在我们的实践中，共识目标是将血糖水平控制在180 mg / dL（10 mmol / L）以下，但目标范围的下限尚无共识。

理由：
尽管在许多危重病儿童和成人的研究中，高血糖与不良预后相关，但三项前瞻性多中心RCT血糖控制在低目标范围内（包括50–80、70–100、72–126、80–110 mg / dL或2.8–4.4、3.9–5.6、4.0–7.0、4.4–6.1 mmol / L）未对儿童（339–341）表现出临床益处（补充表20，补充数字内容1，http：//links.lww。 com / PCC / B138）。一个单中心RCT确实显示了显着的死亡率益处，但是严重的低血糖发生率很高，并且较高的靶点范围人群比其他多中心RCT使用的血糖水平高得多（342）。一项涉及烧伤受伤儿童（PICU独特的人群）的试验未显示出死亡益处，但确实发现发病率显着降低（343）。值得注意的是，所有试验都包括败血症患者，但没有一个针对他们。在儿童的所有出版的前瞻性试验的荟萃分析总体示出无临床益处，但使用胰岛素治疗以保持低于140毫克/分升（7.8毫摩尔/ L）葡萄糖目标时显示低血糖的显着更高的风险（344，345） 。儿童败血症性休克期间即使短暂的严重低血糖发作也可能是长期发展结局不良的危险因素（346-349）。

可能需要治疗大于或等于180 mg / dL（≥10 mmol / L）的高血糖症，因为在研究的小儿队列中胰岛素诱导的低血糖发生率目标为140–180 mg / dL（7.8–10.0 mmol / L）极低。但是，在低于180 mg / dL（10.0 mmol / L）的处理与不进行处理之间没有直接比较。因此，证据不能确定地指导该治疗目标。但是，鉴于成人指南建议的上限为180 mg / dL（10 mmol / L），并且鉴于小儿试验针对那些患有败血性休克或其他败血症的儿童，这些目标并未显示出危害IV胰岛素相关的器官功能障碍，目标血糖上限为180 mg / dL（10 mmol / L）是合理的。较低的目标，即应该停止胰岛素输注的葡萄糖浓度，也没有专门研究，但基于类似原理，合理设定为140–150 mg / dL（7.8–8.3 mmol / L） 。在对我们小组成员的调查中，总是或经常有32.5％的人将葡萄糖水平控制在140至180 mg / dL之间。不管血糖目标如何，胰岛素治疗期间的首要目标都是避免低血糖。

48）对于感染性休克或败血症相关器官功能不全的儿童，我们无法针对是否以正常血钙水平为目标提出建议。但是，在我们的实践中，我们通常将败血性休克儿童的正常钙水平定位为需要血管活性输注支持的儿童。

理由：
钙在几乎所有细胞过程中都具有重要作用，包括心肌收缩力和血管舒缩张力。因此，细胞内和循环中的钙水平受到严格调节。在败血症性休克期间，危重成年人和儿童经常发生钙调节异常。然而，对成人文献的系统综述没有发现证据支持治疗危重疾病的低钙血症（350）。补充钙实际上可能使器官功能障碍恶化，并且与接受PN的重症成年患者的不良结局相关（351）。尽管据报道危重症儿童低钙血症的患病率高达75％，并且与器官功能障碍有关（352），对于败血性休克患儿，尚无研究研究钙补充剂治疗低钙血症的作用。然而，在我们的实践中，对于需要进行血管活性输注支持的败血性休克患儿，胃肠外注射钙通常或经常有65％的小组成员或有时有20％的目标是正常钙水平。只有15％的小组成员很少或从未达到正常钙水平的目标。

49）我们建议在患有甲状腺功能亢进症的脓毒性休克和其他败血症相关器官功能不全的儿童中常规使用左甲状腺素（推荐度低，证据质量低）。

理由：
与成人相似，重症儿童的三碘甲状腺素（T3）和正常甲状腺素（T4）的浓度较低，而甲状腺刺激激素的代偿性升高是非甲状腺疾病的典型“病态甲状腺功能正常”或低甲状腺素血症（353））。T3的减少既由于甲状腺激素转换增加，又由于T4向T3的去碘化降低，同时T4代谢重新导向了更高水平的无生物学活性的反向T3。在疾病的最初24小时内T3下降的幅度反映了疾病的严重程度（354）。尽管具有理论上的益处，但很少对危重儿童进行甲状腺激素替代试验，而对败血症儿童则没有试验。小儿心脏手术（不包括两项前瞻性随机对照研究败血症）显示死亡率，血管活性天或PICU LOS（无差别355，356）。一项针对早产儿的开放标签研究也显示临床结果无差异（357）。综上所述，尚无直接数据可为脓毒症患儿提供建议，也没有其他危重症儿童的间接数据可为脓毒性休克和其他败血症相关器官功能障碍儿童常规使用左甲状腺素的建议提供支持。甲状腺功能正常。

50）对于脓毒性休克或其他与败血症相关的器官功能不全的儿童，我们建议使用退烧疗法或发烧的放疗方法（推荐强度低，证据质量中等）。

理由：
发烧是与相关的复杂的生理反应败血症和发热是否是有益的（目前尚不清楚358）或有害的（359）响应感染。潜在的好处包括抑制某些病原体的生长以及增加中性粒细胞的产生和淋巴细胞的增殖。相反，发烧与代谢率升高有关（对败血症患者可能有不利影响），并且可能损害免疫功能的某些组成部分。发烧还会使患者感到不适（360）。因此，尚不清楚通过治疗发烧维持正常体温的假定益处。

没有直接证据支持败血症相关的器官功能障碍的高热儿童使用退烧药。相反，小组必须考虑从成人研究中推断出的间接数据。对成年患者进行的一项系统研究，研究了使用退烧药和物理降温方法，包括八项RCT（1,507例患者）和八项观察性研究（17,432例患者）（361）。这项研究以28天的死亡率为主要结果，另外还有早期死亡率（即在第14天或之前死亡）的其他结果，医院获得性感染的发生频率，电击反转的频率，以及体温，心率和分钟通气量的平均变化。28天死亡率无差异。随机（有利于退热疗法降低死亡率）和观察性研究（有利于退热疗法降低死亡率）之间对早期死亡率的影响有所不同。尽管退热疗法成功降低了体温，但对心率，分钟通气，电击逆转或医院感染的获得没有影响。这项研究没有评估患者舒适度的结局指标。根据现有数据，我们无法推荐败血症儿童发烧的最佳方法。但是，合理的方法是提供解热疗法，以优化患者的舒适度，在某些临床情况下（例如，难治性休克，肺动脉高压）减少代谢需求，并降低极端体温。

营养
51）对于败血症性休克或败血症相关器官功能障碍的儿童，在无肠饲禁忌的情况下，我们无法就早期低热量/营养性肠饲，随后缓慢增加至全肠饲与早期全肠饲相比提出建议。然而，在我们的实践中，对于感染性休克或败血症相关器官功能不全的儿童，在无肠内营养禁忌症的情况下，最好在入院后48小时内开始早期肠内营养，并逐步增加肠内营养直至达到营养目标被满足。

理由：
没有研究检查败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍儿童的肠内营养改善策略。从危重患儿检查一个小随机对照试验的早期（6-24小时）与分别，延迟肠内营养（> 24小时）的间接证据，57个52名儿童（362）。早期肠内喂养对PICU停留时间没有影响，但显示了早期喂养组死亡率降低的趋势（早期喂养的比例为30％，晚期喂养的比例为48％；p = 0.07）。成人EDEN试验也有间接证据（363），其中200名患者在前6天随机接受营养性或全肠道喂养。这项研究表明无呼吸机天数，60天死亡率或感染并发症无差异，但营养性肠内喂养与较少的胃肠道不耐受有关。由于这些研究既不是结论性的，也不是直接研究的患有败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童，因此专家组无法提出基于证据的建议。但是，对于重症患儿，已显示出逐步增加肠内饲料的方法可以减少达到营养目标所需的时间（364–367）。在我们的实践中，对于感染性休克或败血症相关器官功能不全的儿童，在无肠内营养禁忌症的情况下，入院后48小时内总是或经常有60％的小组成员或有时有20％的小组开始进行早期肠内喂养，而小组成员的20％很少或永远不会采用这种做法。

52）我们建议不要仅基于血管活性正性肌力药物的给药就停止肠内喂养（推荐强度低，证据质量差）。

备注：
进行充分的血流动力学复苏后，败血性休克患儿不宜进行肠内喂养，这些儿童不再需要逐步增加剂量的血管活性剂或已开始断奶血管活性剂。

理由：
我们回顾了来自术后/心脏儿科人群的三项观察性研究（两项回顾性研究和一项前瞻性研究）的间接证据。这些研究报告说，在不按比例/断奶剂量使用血管活性剂的情况下，患者可以接受肠内喂养，而不会增加不良反应或胃肠道并发症（368–370）。在339名危重患儿的另一项研究中，有肠内营养与无关联发展的严重胃肠道的结局，如呕吐，腹泻，腹胀，出血，坏死性小肠结肠炎，或穿孔（368）。但是，在该报告中，开始进行肠内营养的决定可能已因患者的临床情况而存在偏差。在一项对52名危重儿童的回顾性研究中，使用血管活性药物与喂养不耐受或胃肠道并发症的增加没有关联（369）。在一项对接受幽门螺杆菌喂养的危重儿童的前瞻性观察性研究中，在48小时内，有65例休克的患者中有44例（67.7％）和无休克的461例患者（284％）（61.6％）中接受了肠内营养。尽管休克患儿胃肠道并发症较为常见，但未发现消化道并发症的发生率与幽门后肠内营养的早期（头48小时）或晚期给予相关（370））。基于这些提供间接证据的研究，所有研究均一致发现肠内喂养与危害无关，我们建议不要仅因为使用了血管收缩性药物就停止肠内营养。目前的证据支持在血液动力学稳定的患者中开始肠内营养，这些患者不再需要进行液体复苏或增加剂量的血管活性剂。

53）我们建议肠内营养作为首选的喂养方法，对于感染性休克或其他败血症相关器官功能不全的儿童，PICU入院的前7天应不接受肠外营养（建议量少，证据质量中等）。

理由：
对于败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童，有关营养的这一特定问题尚未发表任何研究。但是，在纳入重症疾病的儿童早期和晚期PN的国际多中心RCT的1,440名重症儿童的一般队列中（371），PICU第一周的肠内营养低于预定目标的80％时不接受肠外营养在入院后24小时内临床上优于提供补充的父母营养（372）。在PEPaNIC试验的二次分析表明，预提PN也是在足月新生儿和谁是入院（营养不良的儿童有益373，374），尽管足月新生儿不给予肠外营养也与严重低血糖的风险增加相关（373）。PICU入院后2年的长期随访表明，不接受肠外营养1周不会影响生存率，人体测量学或健康状况，但确实会改善神经认知发育的某些方面（375）。虽然PEPaNIC试验结果证实，从成人的随机对照试验结果显示，肠外营养与危重孩子的最佳时机败血症仍不清楚（371，376-378）。我们的建议基于一项试验，因此，PICU入院的前7天保留PN的证据是中度确定的，必须在第1周使用务实的时机对PN进行进一步探讨，尤其是对于严重营养不良的患者和新生儿。

54）对于患有败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童，我们建议不要补充专门的脂质乳剂（推荐程度低，证据质量很低）。

理由：
两个随机对照试验评估免疫调节配方，包括脂肪乳剂，危重患儿，结果没有显著不同（379，380）。在中期分析期间终止了一项RCT，原因是干预部门获益不大（380）。在另一项小型RCT中，对120例重症败血症儿童的肠内喂养补充或不补充omega-3脂肪酸进行了研究（381）。单因素分析显示，炎症介质和PICU LOS的减少存在显着差异，但这些结果获益在多变量分析中并不明显。两者合计，尽管很有前途，但没有足够的证据支持用特殊脂质乳剂对小儿败血症进行常规补充。

55）我们建议不要对败血性休克或其他与败血症相关的器官功能障碍的儿童进行常规的胃残余容积（GRV）测量（推荐强度低，证据质量差）。

理由：
尽管常规的GRV测量在PICU中是相对普遍的做法，但尚无直接证据表明小儿败血症。在一个由两个中心进行的对患有多种诊断的危重儿童的观察性队列研究中，一个中心报告了常规使用GRV监测，而另一个中心则没有进行GRV测量（382）。与其他PICU相比，没有常规测量GRV的高级肠内营养中心未出现呕吐，呼吸机获得性肺炎或坏死性小肠结肠炎的发生率增加（补充表21，补充数字内容1，http：// links .lww.com / PCC / B138）。尽管可能有一些儿童对GRV可能有用（例如，胃轻瘫，眼球囊肿，胃痉挛），但目前尚无证据支持对所有患者进行常规测量，如果进行了测量，则GRV不足以诊断EN不耐症。

56）我们建议通过脓毒症休克或其他与败血症相关的器官功能不全的儿童通过胃管而不是幽门后喂养管进行肠内喂养（建议量少，证据质量低）。

理由：
在三个小型RCT中，比较了机械通气的儿童的胃和幽门后肠内喂养的诊断结果（383-385）。成果报告包括低热量成就用胃饲，并用postpyloric馈送（肠道喂养的延迟启动383，384）。胃和幽门后喂养之间呼吸机相关性肺炎的发生率无明显差异（385）。在这些研究的基础上，没有明确的证据表明幽门后喂养是有益的，并且担心通过延迟优化肠内营养来潜在危害。因此，我们建议用胃管喂养是生理性的，根据当前证据，肠内营养的首选方法。对于胃禁忌症（例如，高危吸气）或不耐受/不宜进食，因此无法实现营养目标的患者，可以考虑幽门后喂养。

57）我们建议不要常规使用促运动剂来治疗败血性休克或其他败血症相关器官功能不全的儿童的喂养不耐受（推荐程度低，证据质量差）。

理由：
在PICU中经常使用促运动剂，如甲氧氯普胺和红霉素，以减少摄食不耐症（386）。唯一的儿科随机对照试验提供了有关该问题的间接证据，该试验是对肠内锌，硒，谷氨酰胺和静脉注射甲氧氯普胺的联合干预。危重患儿，这种联合干预，也不能减少发展的败血症或医院获得性的发病感染的免疫功能正常的孩子，虽然包括胃复安介入确实降低医院获得的速度感染和败血症在免疫力低下的儿童中。然而，这项研究在已经患有败血症的儿童中的应用尚不清楚。促动剂也并非没有风险，因为它们与QT间期延长和室性心律不齐有关（387-389）。需要进一步的研究以确定促动力药是否对败血症患者特别是免疫功能低下的儿童有益。

58）我们建议不要在脓毒性休克或其他与败血症相关的器官功能障碍的儿童中使用硒（推荐强度低，证据质量低）。

理由：
尽管已经完成了对危重新生儿和成年人中硒的使用进行临床研究（补充表22，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138），但尚无关于硒补充潜力的数据小儿败血症的辅助治疗。硒在谷胱甘肽过氧化物酶，碘甲状腺素脱碘酶和硫氧还蛋白的辅助因子中起着关键作用（390）；因此，硒缺乏可能会影响重症患者的甲状腺代谢和对氧化应激的反应。此外，低血清硒浓度在危重疾病公共（391，392）和感染（393），并与新生儿（ 394）和成人（ 395）的氧化应激水平相关。

对检查早产儿补充硒的研究进行的系统回顾显示，结果有所改善，包括败血症的发生率降低了（396）。同样，已发表的系统综述和对危重成人脓毒症患者肠胃外补充硒的疗效进行荟萃分析得出的结论是，这种干预措施降低了死亡风险（397），但是当荟萃分析更新为包含更多结果时，最近的RCT，接受或不接受硒治疗者的死亡率无差异（50）。在一项干预性试验中，研究了锌，硒，谷氨酰胺和甲氧氯普胺对危重症儿童的潜在益处，主要结局指标（即直到医院感染 / 败血症首次发作的时间）没有减少（380）。基于缺乏在小儿败血症和与败血症相关的器官功能障碍的情况下检查补充硒的干预性试验，我们建议不要将其用作弱推荐。

59）我们建议不要在患有败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童中使用谷氨酰胺补充（推荐强度低，证据质量低）。

理由：
在分解代谢应激期间，人体无法产生足够量的谷氨酰胺，因此，其作为肠上皮细胞和免疫细胞的燃料来源的基本作用减弱。在过去的20年中，单独或与其他营养补充剂的各种组合谷氨酰胺管理的几个调查已经在危重人群（进行380，398-404），包括那些与败血症（399，405-407）。当代研究尚未发现谷氨酰胺以任何形式（肠胃外或肠胃外）和/或与其他营养成分结合使用可显着改善危重婴儿，儿童和成人（包括那些患有这种疾病的婴儿）的发病率或死亡率。败血症（408–410）（补充表23，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC33/B138）。但是，仅对患有败血症和败血性休克的儿童仅施用谷氨酰胺的单元素研究很少。Jordan等人（401）进行的RCT将败血症和败血性休克的儿童（49例对照； 49例介入性）随机分为标准PN或补充谷氨酰胺的PN，以检查氧化应激和炎症反应。这项研究支持了更广泛人群中的早期研究，发现PICU没有差异（p= 0.062）或医院LOS（p = 0.09）或医院死亡率（p = 0.31）。在与其他元素与儿童组合谷氨酰胺管理的另外两个研究感染性休克和重大疾病可用（380，399）。Briassoulis等人（399）的RCT 检查了患有败血性休克的儿童接受谷氨酰胺，精氨酸，抗氧化剂和omega-3脂肪酸的治疗。尽管细胞因子改变的主要结果显示出一定的希望，但两组之间的医院存活率（80％比87％）或LOS（10.4±2.2比11.4±2.5 d）没有差异（15）。卡西略（380）将来自八个PICU的283名受试者随机分为接受乳清蛋白配方食品的对照组或接受锌，硒，谷氨酰胺和IV甲氧氯普胺补充的配方食品的干预组。每100天（p = 0.81），PICU LOS（p = 0.16）或28天死亡率（8/139 [5.8％]与15/145 [10.3％] ）在医院获得性感染和临床败血症之间没有差异）。该试验的受试者也按免疫状态分类，提示免疫状态可能在营养补充剂（包括谷氨酰胺）的有效性中起作用（411）。然而，尚无直接证据表明败血症患儿补充谷氨酰胺存在 因此，我们建议不要在患有败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童中使用谷氨酰胺治疗，直到获得更多数据为止。

60）我们建议不要在患有败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童中使用精氨酸（推荐强度低，证据质量低）。

理由：
败血症中精氨酸的利用率降低可能导致内源性一氧化氮合成降低，微循环调节丧失和免疫反应改变（412-414）。在败血症患儿中唯一的补充精氨酸的儿科RCT中（415），有10名患儿接受了精氨酸的输注，并增强了精氨酸的氧化并增加了一氧化氮的水平，但没有临床结果的报道。在来自成人研究的间接数据中，补充L-精氨酸的RCT很小，并且报告了对死亡率的正面和负面影响（416-420）。一项针对脓毒症成人的试验发现死亡率降低（418），但其他研究发现没有好处或成人死亡率增加败血症（416，419，420）。一些作者发现败血症患者的继发结局有所改善，例如减少了感染并发症，缩短了LOS，但这些发现的相关性及其在面对潜在危害时对败血症儿童的适用性尚不清楚。因此，在缺乏证据表明其获益的情况下，我们建议不要在患有败血症相关器官功能障碍的儿童中使用精氨酸治疗，直到获得进一步的数据为止。

61）我们建议不要在败血性休克和其他败血症相关器官功能不全的儿童中使用锌补充剂（推荐强度低，证据质量很差）。

理由：
据报道，危重病患者体内锌稳态的改变以及锌水平与结果之间的联系。补充锌的益处已在某些形式的传染病中显示。但是，尚未进行败血症儿童补充锌的试验。由于无效性，在中期分析期间停止了一项危重病儿童的RCT试验，该试验比较了每日补充锌，硒，谷氨酰胺和甲氧氯普胺与乳清蛋白的每日补充量（380）。基于成人文献中相互矛盾的研究，在重症成人的营养指南中不建议常规补充锌（421）。未来的RCT检查儿童锌的最佳时机和剂量败血症和败血性休克及其对免疫反应和临床结果的影响可能有助于回答这个问题。

62）我们建议不要在患有败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童中使用抗坏血酸（维生素C）（推荐强度低，证据质量低）。

理由：
抗坏血酸（维生素C）具有多种生理功能。最重要的是在败血症中，维生素C是一种抗氧化剂，可以中和活性氧和氮自由基，抑制促炎性细胞因子的活化，增加内源性血管加压素的合成，并抑制细菌的复制（422-424）。患有败血症的成年人经常具有非常低的维生素C水平。在一项研究中，败血症性休克的成年人中88％患有维生素C 缺乏症（425）。成人的小型研究表明，对败血症的维生素C进行治疗可以改善器官功能障碍（426）并降低死亡率（427）。在患有败血症的成年人中，维生素C也已被用作联合治疗的成分，通常与硫胺素和皮质类固醇合用（428）。一项研究比较了47名成年败血症患者和历史对照患者的这种治疗（429）。治疗与降低医院死亡率（OR，0.13； 95％CI，0.04-0.48），较短的血管加压药治疗时间和改善的器官功能障碍评分有关（补充表24，补充数字内容1，http：//links.lww。 com / PCC / B138）。

目前，尚无有关危重儿童或小儿败血症中使用维生素C的数据。败血症儿童中低维生素C水平的患病率尚不清楚，并且尚无研究调查补充维生素C单独或与其他药物联合治疗小儿败血症的效果。

63）我们建议不要使用硫胺素治疗败血症相关器官功能不全的儿童（推荐强度低，证据质量低）。

理由：
硫胺素是细胞代谢的关键因素。硫胺素焦磷酸盐以其活性形式是一种必需的辅酶，用于从葡萄糖中产生能量（三磷酸腺苷）。人体不会产生硫胺素，半衰期短且人体储存量少，在严重疾病和营养不足的几天内会出现硫胺素缺乏症，从而导致氧化和碳水化合物代谢受损。据报道，重症儿童和败血症和败血性休克的成年人入院时血硫胺素浓度较低（430-432）。一项检查PICU儿童中硫胺素缺乏的研究表明，患有严重败血症或败血性休克与死亡率相关（OR，8.40； 95％CI，1.38-51.0）（431）。在88名患有败血症性休克的成人的RCT中（补充表25，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138），硫胺素治疗与安慰剂治疗之间的主要改变结果无差异乳酸水平或死亡率，休克逆转和LOS的次要结局（430）。然而，事后分析显示，入院时硫胺素缺乏的亚组中的硫胺素治疗与24小时内乳酸水平降低和死亡率降低相关（p= 0.047）。但是，需要更多的证据来建议是否应使用硫胺素治疗患有败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍的儿童。同样，在PICU入院时应根据硫胺素状态考虑这一证据可能很重要。

64）我们建议不要急性补充维生素D缺乏症（VDD），以治疗败血性休克或其他与败血症相关的器官功能障碍（建议不佳，证据质量非常低）。

理由：
对包括2783名患者的17项研究进行的系统回顾和荟萃分析显示，约有一半的危重病患儿入院时有VDD（25-羟基维生素D水平<50 nmol / L或<20 ng / mL）（189）。此外，在这些研究中，VDD与更高的疾病严重度，多器官功能障碍和死亡率相关。这些研究中有六项针对败血症患儿或分别进行了分析（433-437）。尽管这六项研究的死亡率与VDD（433-437）无关，但三项研究报告了VDD儿童（433-435）对血管活性药物的需求更大（补充表26，补充数字内容1，http://links.lww.com/PCC/B138）。

液体复苏会降低维生素D的水平，这可能会使疾病严重程度和疾病并发症变得复杂（434）。此外，游离的或可生物利用的1,25（OH）2 D是受维生素D结合蛋白（VDBP）和患者VDBP基因型影响的活性形式，这在先前的研究中并未估算或测量（438） 。尽管维生素D水平可能是通过补充而可能改变的风险因素，但对维生素D水平快速正常化的荟萃分析得出的结论是，最好采用负荷疗法来达到最佳效果，该疗法应考虑疾病状况，确定基线维生素D水平并考虑患者体重（439–441）。在评估风险和收益的RCT之外，应避免超过300,000国际单位的剂量。

高维生素D与高钙血症和其他严重并发症有关（442），维生素D过量可能是致命的（443）。当前没有数据支持对VDD进行快速急性校正是败血性休克的有效治疗或改善败血性儿童的结局。此外，25（OH）2 D水平的测量目前不是脓毒症护理的标准组成部分，准确测量生物可利用的维生素D的方法尚未得到广泛验证。但是，如果诊断为VDD，则应根据推荐的指导原则，在一般的全面儿科护理中，通常应进行补充治疗，而与败血症的存在无关（444）。

血液制品
65）如果患有感染性休克或其他与败血症相关的器官功能障碍的血液动力学稳定儿童，血液中血红蛋白浓度大于或等于7 g / dL，我们建议不要输注RBC （推荐强度低，证据质量差）。

备注：
根据2018输血和贫血专长倡议（TAXI）的指导方针，对RBC输血的目的，“血流动力学稳定的”是大于2定义为MAP更高SD S下方正常年龄和为至少2小时在血管活性药物没有增加。

66）对于不稳定的败血性休克危重病患儿，我们无法就血红蛋白输注阈值提出建议。

理由：
评估败血症儿童特定RBC输注阈值的唯一研究是PICU（TRIPICU）研究中的输血需求的事后亚组分析（445）（补充表27，补充数字内容1，http：//links.lww。 com / PCC / B138）。这项研究纳入了137名重度脓毒症稳定儿童（入选前至少2小时的年龄低于MAP> 2 sd s，心血管支持未增加），入院后7天内血红蛋白小于或等于9.5 g / dL。如果血红蛋白降至7.0 g / dL（限制组）或9.5 g / dL（自由组）以下，患者将随机接受RBC。在新的或进行性的多器官功能障碍综合症（18.8％vs 19.1％）或死亡率（p = 0.44）的主要终点，限制性组与自由组之间没有发现差异。这些结果与TRIPICU研究的初步分析（446）以及成人（447）相似。对于血流动力学稳定的脓毒症儿童，如果血红蛋白大于7 g / dL，我们建议不要输血，这与TAXI的建议相似（448）。

没有足够的数据来指导败血性休克不稳定儿童的红细胞输血治疗。两个小儿随机对照试验没有证明当红色输血到目标血红蛋白大于或等于10（血细胞比容> 30％）包括作为EGDT算法靶向Scv中的部分降低的死亡率Ò 2，但是每个单独的部件的影响，其中包括红血输血，目前还不清楚（190，449）。危重成年人，在输血需求脓毒性休克试验随机998名受试者感染性休克到任何一个为7克/分升或9克/分升输血阈血红蛋白（450）。随机分组时，所有患者均患有低血压（平均动脉压<70 mm Hg）和/或正在接受血管加压药治疗。九十天的死亡率没有差异（RR，0.94； 95％CI，0.78–1.09），表明在血流动力学不稳定的脓毒症成年人中，限制性输血策略是安全的（补充表27，补充数字内容1，http：// links。 lww.com/PCC/B138）。SSC建议仅在血红蛋白浓度降至7.0 g / dL以下且无减轻性情况（如心肌缺血，严重低氧血症或急性出血）的成年人中进行RBC输血（强烈建议，高质量的证据）（50）。该成人推荐对血流动力学不稳定的患者也有效。

但是，由于缺乏儿科数据，我们无法为感染性休克不稳定的重症儿童提供建议。

67）我们建议不要单独根据败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍和血小板减少症的失血儿童的血小板水平进行预防性血小板输注（推荐强度低，证据质量很低）。

理由：
一项观察性研究表明，对重症儿童进行血小板输注与临床效果较差之间存在关联（补充表28，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138），包括较长的ICU LOS，进行性器官功能障碍，并增加死亡率（451）。在660个胎龄小于34周的婴儿的RCT中发现了间接证据，其中大多数接受了败血症的治疗，将血小板输注阈值为50,000 / mm 3（高阈值）与25,000 / mm 3（低阈值）（452）。高阈值组和低阈值组中更多的婴儿接受了至少一次血小板输注（90％比53％）。高阈值组还观察到更多的不良事件，包括新的重大出血或死亡（OR，1.57； 95％CI，1.06-2.32）。

尽管现有证据不支持绝对指示输血的血小板阈值，但血小板计数较低时，例如低于10–20,000 / mm 3，自发性出血的风险可能更大。此外，某些血小板减少的危重儿童群体可能有相对较高的出血风险，例如那些具有肿瘤学诊断或接受ECMO的儿童。由于尚不清楚血小板输注的益处超过风险的阈值，因此，除要测量血小板水平外，还必须谨慎地基于患者的出血危险因素进行临床判断。

68）我们建议不要对患有败血性休克或其他败血症相关器官功能障碍和凝血异常的非流血儿童进行预防性血浆输注（推荐强度低，证据质量很低）。

备注：
预防性血浆输注是指实验室凝血测试异常但无活动性出血的情况。

理由：
没有直接的数据可以提供关于小儿败血症血浆输注的建议。一项RCT评估了没有败血症的重症儿童的预防性血浆输血。Pieters等人（453）随机分配了81名年龄小于2岁的儿童，这些儿童需要采用预防性（无出血）或反应性（当患者有出血）策略进行颅突前修补术以接受血浆治疗。预防性血浆输注组的血浆量明显高于反应性组（29.7 vs 16.1 mL / kg；p<0.001）。尽管预防组的凝血值有所改善，但两组之间的RBC填充输血要求或失血量没有差异（补充表29，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。此外，2012年发表的一项包括80个RCT（主要在成人中）的荟萃分析得出的结论是，在评估的各种适应症中，尚无一致的证据表明预防性血浆输注的益处（454）。危重患儿的观察研究表明，血浆输血与较差的临床预后相关（455，456）。此外，血浆输注经常未能危重成人和儿童（正确的异常凝血试验456，457）。因此，我们建议不要对未出血的败血性休克和其他败血症相关器官功能障碍的儿童进行预防性血浆输注。

但是，某些特定的患者人群可能会受益于预防性血浆输注，例如凝血试验恶化，弥散性血管内凝血病高风险的患者，患有合并症的儿童或患有体外生活支持的败血症的儿童。

血浆置换，肾脏置换和体外支持
69）我们建议不要在患有败血症性休克或其他与败血症相关的器官功能障碍而没有血小板减少相关的多器官功能衰竭（TAMOF）的儿童中使用血浆置换（PLEX ）（推荐强度低，证据质量低）。

70）我们不建议在患有败血症性休克或其他败血症相关器官功能不全的小儿患有TAMOF的儿童中使用或反对PLEX 。

理由：
用于败血症性休克或败血症相关器官功能障碍的治疗性PLEX 旨在使全身性发炎性败血症患者的血浆环境正常化。目前，尚无大型RCT评估小儿败血性休克或败血症相关器官功能障碍的PLEX 。Rimmer等人（458）进行了一项荟萃分析，包括四个评估患有败血症和败血性休克的成人（n = 128）和儿科（n = 66）患者的PLEX的小型RCT。。PLEX与成人死亡率降低相关（RR，0.63； 95％CI，0.42-0.96），而与儿童无关（RR，0.96； 95％CI，0.28-3.38）。然而，由于这四项研究中患者人群的异质性，纳入标准，PLEX的技术模式（过滤与离心分离）以及置换液的类型（血浆与白蛋白分离）以及成本和潜在风险，PLEX不能常规推荐使用此时间（补充表30，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。同样，美国心房协会建议在多器官功能衰竭的脓毒症中 “不能确定最佳的单采血液疗法作用” （459）。

TAMOF是炎性表型的败血症中，可以通过临床新发的血小板减少症和不断变化的多器官功能障碍（被识别儿童诱导的多器官功能障碍460，461）。对死于TAMOF的患者进行的尸检显示，各器官弥散性微血管血栓形成（460）。这些患者具有整合素和金属蛋白酶的酶活性缺陷具有血小板反应蛋白1型基序（ADAMTS-13），升高的血管性血友病因子（VWF）的活性，和超大规模血浆VWF（的存在460，462）。ADAMTS-13活性降低会导致超大VWF的高循环水平，从而导致广泛的血小板活化和血栓性微血管病。脓毒症中有许多炎症介质升高，它们可以抑制或失活ADAMTS-13，包括白介素6，粒细胞弹性蛋白酶，纤溶酶，凝血酶，无细胞血红蛋白，志贺毒素和免疫球蛋白G自身抗体（463-468）。

三个研究探讨了患儿PLEX的效用败血症和TAMOF（460，469，470）。在最新，规模最大的研究（n = 81）中，Fortenberry等人（469）报道，通过多因素分析（校正后的RR，0.45； 95％CI，0.23-0.90）和倾向性，PLEX与较低的28天死亡率相关。得分加权（调整后的RR为0.46； 95％CI为0.22-0.97）。在一项来自土耳其TAMOF网络的回顾性队列研究中（n = 42），与无PLEX组相比，PLEX与28天的死亡率较低（27％vs 70％；p = 0.004）[ 470 ]。在第三项研究中，Nguyen等人（460）将10名儿童随机接受PLEX或标准治疗。与标准疗法（1/5；p <0.05）相比，接受PLEX的5例患者的ADAMTS-13活性得以恢复并且存活率更高（5/5 ）。综上所述，这些数据支持在TAMOF中使用PLEX的生物学原理，即去除病理性超大型VWF和ADAMTS-13抑制剂并恢复ADAMTS-13活性。这种使用PLEX的方法类似于在血栓性血小板减少性紫癜中使用PLEX的原理（471）。尽管专家组承认PLEX有潜在好处，并鼓励RCT更好地定义PLEX在败血症和TAMOF 儿童中的用途，但仍不能根据现有数据提出建议。

71）我们建议使用肾脏替代疗法来预防或治疗败血性休克或其他败血症相关器官功能不全的儿童，这些儿童对液体限制和利尿剂治疗无反应（推荐程度低，证据质量很低）。

理由：
在重症监护病房中，肾脏替代治疗越来越多地用于肾脏和非肾脏疾病。在败血性休克中进行肾脏替代治疗的基本原理包括，在初次复苏后或即将清除细胞因子，凝血因子逆转，缓冲乳酸性酸中毒，应对AKI或这些因素的组合后，即将发生或已确定的液体超负荷。CRRT可用于治疗既定的液体超负荷或防止进一步的液体超负荷，同时允许对营养，抗微生物剂和其他药物，镇静剂和输血进行大量给药。此外，某些连续血液净化技术可能有助于调节全身性炎症并促进肾脏恢复（472）。液体超负荷已显示出在各种重症监护环境中增加发病率和死亡率，并且有文献证明CRRT与液体超负荷有良好的关联（473）。

但是，尚无针对脓毒症危重症患儿的高质量研究，无法直接确定RRT与利尿剂和/或体液限制相比是否绝对有利。大多数数据来自成人研究，其中结果从死亡率到ICU LOS以及无呼吸机和血管活性的天数都有所不同。一项研究探讨了27位败血症和多器官功能不全儿童的CRRT起始时间，证明与入院48小时后开始接受CRRT的儿童相比，入院48小时内开始CRRT与生存相关（61％比33％；p<0.001）。但是，CRRT的开始时间由治疗团队自行决定，引起各组之间混淆的担忧，并且两组中的所有患者均经历了肾功能正常化（474）（补充表31，补充数字内容1，http：// links.lww.com/PCC/B138）。

还必须权衡CRRT可能带来的好处与潜在风险，包括需要有创导管，成本，某些中心的可用性有限，需要临床医生和护理专家的知识以及最佳时机的挑战（例如复苏后）清除液体，或更早清除急性细胞因子）。因此，作为初始治疗策略，我们认为在存在或即将出现液体超负荷的情况下，限制和利尿剂的使用是合理的，保留CRRT作为预防或治疗败血性休克或其他感染儿童的液体超负荷的二线选择败血症相关器官功能障碍，对液体限制和利尿剂治疗无反应。

72）对于患有败血性休克或其他败血症相关器官功能不全的儿童，建议用肾脏替代疗法治疗（建议量少，证据质量低），建议不要进行大量血液滤过（HVHF）超过标准血液滤过。

理由：
对于感染性休克和AKI的重症患者，HVHF 是一种吸引人的策略，可以维持酸碱和液体稳态，或者通过去除毒素和其他炎症介质（尤其是导致器官损伤和功能障碍的细胞因子）在脓毒症中具有潜在的免疫调节作用。。

在成年人中，虽然最初令人鼓舞，但使用更高的CRRT通量率（> 35 mL / kg / hr过滤-透析）在随后的RCT和荟萃分析中并未显示出整体死亡率的提高。2017年的Cochrane评估发现，危重成年人相对于标准血液滤过率，死亡率，器官功能障碍严重程度，LOS或HVHF的不良反应与标准血液滤过率均无显着益处（475）。值得注意的是，该荟萃分析的结果表明，很少进行研究来研究在感染性休克的危重病人中使用HVHF （四项研究，共有201名参与者）。

在一项涉及155名严重脓毒症儿科患者的研究中，与标准容量CRRT相比，HVHF治疗并未显着降低28天死亡率。此外，炎症介质的血浆水平没有明显降低，HVHF的血液动力学变量也没有明显降低。但是，HVHF组的高血糖发生率明显高于CVVH组（476）（补充表32，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。

73）我们建议对败血症诱发的PARDS和难治性缺氧的儿童使用静脉ECMO （推荐程度低，证据质量很低）。

理由：
ECMO于40多年前被引入，以支持传统药物难以治疗的可逆但严重的心血管和/或呼吸衰竭患者。这样，患有危及生命的败血症诱发的ARDS的儿童通常被认为是ECMO抢救的候选人（477），而PALICC认可ECMO可用于治疗难治性低氧（24）。在儿科使用ECMO的败血症有所增加，过去十年（478，479）; 这是否提高了存活率尚待确定（480）。迄今为止，尚无RCT检验ECMO对小儿败血症预后的影响已出版。在缺乏此类数据的情况下，Barbaro等人（481）报告，使用倾向得分匹配法，在RESTORE试验中，患有重度PARDS的儿童在接受ECMO支持下的死亡率与那些使用PARM的儿童相似（15 / 61，25％）。不是（18/61，30％）（482）（补充表33，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138 ）。目前正在进行研究以确定ECMO之前的最佳候选资格（483）作为肾脏，肝脏，神经系统和血液系统功能障碍的衡量指标，尤其是血液感染的存在，似乎比传统的儿科疾病严重程度评分（例如PRISM，儿科死亡率和儿科逻辑器官功能障碍）更好地区分了死亡风险。显然，ECMO在世界范围内不可用，将高度不稳定的患者转移到提供该治疗的更高级别的护理中可能会带来巨大的风险。但是，成人和儿童的数据表明具有改进的死亡率潜在的关联，尤其是当传送是高体积ECMO中心（484，485）。

74）我们建议仅在所有其他治疗均无效的情况下，才对败血性休克儿童使用静脉动植物ECMO作为抢救疗法（推荐强度低，证据质量低）。

理由：
关于在儿童RSS治疗中使用动静脉ECMO的一些传闻报道。最近的报告表明，静动脉ECMO可以用比传统疗法更好的生存和战略相关联，以最大限度地提高流速反向休克，多器官功能障碍可能发挥重要作用（486，487）。但是，这种高侵入性治疗的风险，如出血和血栓栓塞事件，引起了极大的关注。

在五个国家的7个三级重症监护病房中，接受细菌，病毒或真菌感染继发的44例继发于细菌，病毒或真菌感染的 RSS儿科患者的最新动静脉ECMO报告将其结果与传统疗法治疗的120例RSS患儿进行了比较（488）。纳入研究要求儿童符合严重脓毒性休克的四个标准中的三个在ICU住院的最初24小时内：动脉pH小于或等于7.15，动脉乳酸大于或等于4.0 mmol / L，碱过量小于或等于–10 mmol / L，以及院内心脏骤停。如果患者患有发otic性先天性心脏病，心肌炎或院外心脏骤停，则将其排除在外。结果显示出院存活率无显着差异（静脉动脉ECMO队列为50％，传统疗法队列为40％）。与接受标准ECMO流量或未接受ECMO的儿童相比，接受高ECMO流量（在实施ECMO后4小时> 150 mL / kg / min）的患者中的存活率显着更高（补充表34，补充数字内容1，http： //links.lww.com/PCC/B138）。

对RSS使用静脉动脉ECMO的潜在用途表明，应在各个机构之间对RSS的定义进行标准化。迄今为止，尚无针对儿童的RSS通用定义。欧洲儿科和新生儿重症监护学会（10）是一种可以应用的公开定义。RSS的建议定义是复苏6小时和高血管活性依赖性（升压-肌萎缩指数> 200）后，血乳酸大于8 mmol / L或乳酸升高1 mmol / L，或心肌功能障碍定义为发生复苏PICU或心脏超声检查发现左心室射血分数小于25％或心脏指数小于2.2 L / min / m 2的心脏反应性心脏骤停。

免疫球蛋白
75）我们建议不要在感染性休克或其他与败血症相关的器官功能障碍的儿童中常规使用IV免疫球蛋白（IVIG）（推荐强度低，证据质量低）。

备注：
尽管不建议常规使用IVIG，但某些患者可能会从这种治疗中受益。

理由：
IVIG在严重感染中的拟议原理是通过中和细菌毒素，促进细菌调理，抑制免疫细胞增殖和炎性介质来增强被动免疫。但是，IVIG的批次间差异很大，其真正的生物学活性尚不清楚。目前尚无针对重症败血症患儿进行IVIG的高质量研究，而小的观察性研究则报道了相互矛盾的结果（489）。100例败血症儿童的多克隆IVIG的RCT 显示死亡率降低（28％对44％），LOS降低（6对9 d），并发症发生率降低（8％对32％）（490）。但是，最近一项对多克隆IVIG的多中心试验在3493名怀疑或证明严重感染的新生儿中发现，死亡率或严重残疾无显着差异（491）。其他针对特异性单克隆抗体（例如脑膜炎球菌败血性休克患儿抗内毒素的单克隆抗体）也进行了研究，但目前尚无确切数据支持多克隆免疫球蛋白对新生儿或败血性休克患儿的一般益处。成人败血症性休克患者的数据也不支持IVIG的常规获益（492），尽管施用富集免疫球蛋白M和免疫球蛋白A的多克隆IVIG已显示可能的功效（493）（补充表35，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。

对于中毒性休克综合征的患者，尤其是链球菌病因的患者，多克隆IVIG可能具有临床效用（494）。可以从IVIG中受益的其他潜在儿童群体败血症是那些具有坏死性筋膜炎（尽管在成人的证据并不支持使用[ 495，496 ]），而那些原发性免疫缺陷体液或记录低免疫球蛋白水平免疫功能低下。

预防
76）我们建议不要对感染性休克或其他与败血症相关的器官功能障碍的重症患儿进行常规的应激性溃疡预防，但高危患者除外（推荐程度低，证据质量极低）。

备注：
尽管不建议常规预防应激性溃疡，但某些高危患者可能会受益于应激性溃疡的预防。当临床上重要出血的基线发生率约为13％时，研究支持预防压力性溃疡的益处。

理由：
败血症性休克或其他败血症相关器官功能不全的儿童，不应常规预防应激性溃疡，因为缺乏有益证据（497），并且可能增加诸如肺炎或艰难梭菌（以前称为梭状芽胞杆菌）感染等不良反应的风险。（498）。应该评估个别患者是否存在临床上重要的胃肠道出血的危险因素，而不是常规的普遍预防应激性溃疡。这些包括多器官功能障碍（499），长时间的机械通气（> 48小时），凝血病，持续性休克以及使用皮质类固醇和非甾体类抗炎药治疗（500）。

胃喂养引入的粘膜保护作用还可以降低胃肠道出血的风险。因此，早期肠内营养可能是预防药理性应激性溃疡的可行替代方法。对1,836名成年患者的荟萃分析报告说，在存在肠内营养的情况下，药理学上预防溃疡不会明显改变胃肠道出血的风险。值得注意的是，在接受肠内营养并接受过应激性溃疡预防的患者中，与未接受过应激性溃疡预防的患者相比，发生肺炎的风险增加（OR，2.81； 95％CI，1.2–6.6）（501）（补充表36，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。

77）我们建议对患有脓毒性休克或其他败血症相关器官功能障碍的危重症患儿，避免常规的深静脉血栓形成（DVT）预防（机械或药物治疗），但在特定人群中潜在的好处可能会超过风险和成本（推荐程度低，质量低）证据）。

理由：
为防止PICU中CVC相关的血栓形成，低分子量肝素的开放标签RCT因募集不良而提前终止（502）。经静脉滴注证实随机分配使用瑞维肝素的78例患者中有11例（14.1％）经静脉造影证实为DVT，而80例对照中有10例（12.5％）（OR，1.15； 95％CI，0.42-3.23）。对照组中发生了三个不良事件（大出血或死亡），没有因静脉血栓栓塞而导致死亡（补充表37，补充数字内容1，http：//links.lww.com/PCC/B138）。随后的系统评价发现证据质量低下，并且低分子量肝素预防CVC相关血栓形成的功效尚不清楚（503）。重要的是要强调这些研究是针对患有败血症或可能没有败血症的 CVC儿童的，这些研究可能不适用于败血症儿童的一般血栓栓塞风险。

尽管CVC代表婴儿DVT的主要危险因素（504），但年龄较大的儿童可能还有其他危险因素。例如，深静脉血栓形成的危险增加了青春期，肥胖，癌症，和在那些有多个医疗条件，特别是肾脏和心脏疾病（505，506）。目前，尚不清楚某些败血症儿童的高危人群是否可以从预防DVT中受益。

知识差距和研究机会
SSC儿科指南小组的这份报告涵盖了五个主要主题领域（即，早期识别和感染，血液动力学，通气，内分泌和代谢疗法以及辅助疗法），并从67个PICO问题中提出了77条建议。回顾这些基于证据的分析后，很明显，对于许多PICO问题，文献综述未能找到足够的数据来为感染性休克或其他败血症的重症儿童提供强有力的建议（在某些情况下甚至是薄弱的建议）-相关器官功能障碍。这些SSC儿科指南同时，还确定了可以为将来的研究机会提供信息的空白。随着新的研究充实证据基础，可将其用于发展SSC儿科指南的未来版本，创建一个旨在增加证据并在将来增加强有力建议的周期。信息生理病理学研究和精心设计的RCT都需要进一步明确，专家小组成员已在文本中列出了这些内容。有意义且有效的未来研究的设计应根据专家组内集体临床专业知识所确定的需求来告知。

总体而言，制定SSC儿科指南的过程产生了至少29个病理生理问题，值得进一步研究和23个RCT（即总共52项研究）。我们将这些问题作为研究机会提出，但尚未将这些机会排在正式的研究议程中（表6）。我们设想许多病理生理问题可以由各个研究小组解决，并且我们希望SSC儿童指南该文档将作为当前证据以及如何最好地填补我们知识空白的模板。相比之下，必要的RCT将需要国家/国际间的协调努力，而我们的社区将需要在管理的不同阶段（即，识别，液体复苏，最初的48小时）对最合适的研究进行优先级排序。