鼹鼠儿科第一线

本文引自中华医学遗传学杂志2018年l0月第35卷第5期

乙基丙二酸脑病(ethylmalonicencephalopathy,EE)为一种较罕见的线粒体遗传代谢性疾病。临床主要特点为婴幼儿早期出现精神发育迟缓和退行性改变、慢性腹泻、多发瘀斑/瘀点、直立性手足发绀等。主要生化特点为尿有机酸乙基丙二酸及甲基琥珀酸浓度增高,血液中丁酰肉碱及异戊酰肉碱浓度显著增高。EE并不是由脂肪酸氧化障碍引起,是一种新的遗传代谢类疾病。EE的致病基因为ETHEl(ethylmalonicencephalopathyprotein1,NM一014297),定位于人类19号染色体q13.31,编码的硫双氧化酶位于线粒体基质,参与硫化氢的代谢降解,对线粒体呼吸链酶复合物正常活性的保持起着重要作用。目前HGMD数据库收录了34个ETHEl突变,大部分为错义突变,绝大部分突变集中于第1、2、4外显子。由于EE临床表型的异质性及多种酶代谢缺陷都可引起尿中乙基丙二酸浓度及血中丁酰肉碱升高,给EE的诊断带来了很大困难。

EE主要临床特点为3～4个月出现腹泻,7～8个月神经运动发育出现倒退,一般2岁之前病情恶化死亡,并伴外周血管病变包括多发瘀斑/瘀点、直立性手足发绀等主要生化特点为持久性乳酸酸中毒、典型的乙基丙二酸尿症及尿液甲基琥珀酸浓度显著增高,血液丁酰肉碱及异戊酰肉碱浓度显著增高,可通过上述指标获得生化诊断。EE患儿乙基丙二酸升高是由2一甲基支链酰基辅酶A脱氢酶活性受阻,引起支链氨基酸的代谢障碍从而使其在体内蓄积。由此,乙基丙二酸、丁酰肉碱等增高在短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症中也会出现。为非特异性指标,国外遗传代谢病学者提出加大阳性样本做出实验室的切值(cutoff值)。才能在血尿质谱检测中更准确地鉴别诊断EE。ETHEl基因编码的蛋白为硫双加氧酶,位于线粒体基质,主要参与硫化物分解代谢。线粒体主要通过4个代谢步骤对硫化物进行分解代谢为低毒或者无毒的硫代硫酸盐或硫酸盐,4个代谢步骤对应的酶类是醌氧化还原酶、硫双加氧酶(ETHEI)、硫转移酶和亚硫酸氧化酶。ETHEl蛋白功能丢失可使体内硫化氢浓度升高,体内低浓度的硫化氢可作为气体介质,用来调节血管张力,也可作为一种神经递质,但是高浓度的硫化氢对人体则具有很强的毒性。硫化氢致病机制可分为以下3个方面(1)可以直接对细胞膜造成损害,尤其是大肠黏膜细胞和血管内皮细胞,可以解释患儿的腹泻及皮肤血管等临床表型;(2)对细胞内的多种酶类,尤其是线粒体酶类产生毒性作用,可抑制细胞色素C氧化酶(线粒体呼吸链酶复合物IV),引起线粒体能量代谢障碍,血乳酸升高可由此引起;(3)影响短链酯酰辅酶A脱氢酶活性,可使尿中乙基丙二酸升高、血中丁酰肉碱和异戊酰肉碱升高。,这可以解释EE的血尿遗传代谢病筛查结果。由于没有特效药物,EE预后非常差,随着严重神经系统损伤的快速进展,通常10岁之前患儿死亡。DiMeo等(2012年)把人类野生型ETHEl基因利用腺病毒表达载体转入到Ethel-/-基因敲除小鼠模型中,经过基因治疗后小鼠肝组织清除硫化氢恢复正常。通过上述实验Macchiaiolo等推断肝移植能够治疗人类EE。肝移植可用于部分遗传代谢病的治疗,包括线粒体疾病、枫糖尿症、尿素循环障碍、有机酸尿症等,肝移植后可显著改善患者的长期预后。意大利Dionisi-Vici等对8个月的EE患儿进行了肝移植,发现患儿的脑磁共振出现了惊人的好转,生化指标也变为正常。早期肝移植对EE患者非常重要。由于EE临床表现可变性、生化指标的非特异性,易与消化系统疾病及其他线粒体疾病或脂肪代谢性疾病混淆,为其确诊尤其是不典型EE的确诊带来难度。基因诊断不失为EE确诊的金标准,而且目标区域捕获/高通量测序可将全基因组外显子区域的DNA捕获富集后进行高通量测序,是一种选择性基因组编码序列的高效方法,与全外显子重测序相比具有费用较低,数据分析计算量较小,与生物学表型结合更为直接的优势,可以简单快捷地辅助临床对EE做出诊断。C.488G>A可能是较为常见的ETHEl基因突变热点。而C.2T>A为新突变,应用生物信息学分析及根据ACMG指南分析其为致病性突变。