鼹鼠儿科第一线

低磷性佝偻病是一组各种原因导致的肾失磷性代谢性骨病，主要与遗传相关，其发病率约为1/25 000，临床表现多种多样，可见矮身材、下肢长骨畸形、牙齿脓肿、骨软化症、关节疼痛和关节僵硬、肌肉疼痛无力、步态异常，生活质量甚至心理健康常常受到影响。在儿童早期即可出现骨骼生长受限、颅缝早闭、佝偻病及运动能力发育延迟。成人期可出现骨折，包括不全骨折和假骨折线，骨关节炎，附着点病变和椎管狭窄，听力丧失，从而影响工作能力。

儿童XLH内科传统治疗的演变

XLH治疗的根本目标是纠正和改善佝偻病或骨软化症、放射学异常和骨骼畸形。自20世纪80年代，XLH就开始采用传统的内科药物治疗，包括补充磷酸盐制剂和活性维生素D。但各地报道的剂量范围波动较大，骨化三醇剂量为10～80 ng/(kg·d)，元素磷30～180 mg/(kg·d)，因此常发生一些不良反应，如肾钙质沉着、高尿钙症和甲状旁腺功能亢进[2]。

2011年Carpenter等[2]首次发表了XLH的临床治疗指南，推荐儿童XLH骨化三醇剂量为20～30 ng/(kg·d)(分2、3次口服)，元素磷剂量20～40 mg/(kg·d)(分3～5次口服)。在治疗的前几个月，骨化三醇剂量可提高至50～70 ng/(kg·d)，以加速骨骼反应，后面可逐渐减少避免高尿钙或高血钙的发生。

2014年开始提出儿童XLH在各个时间段的治疗目标[3]。在治疗的最初几周，要减少骨骼疼痛。第6－12个月ALP水平达到正常。1年后生长速度增加。3～4年后下肢渐渐变直。每6个月减少膝间距或踝间距1 cm以减轻膝内翻或膝外翻。

2014年指南较2011年指南调整了药物使用剂量。磷剂量提高至40～60 mg/(kg·d)，年龄越小，需要量越大，要求整个儿童期到青少年期都必须口服。过多磷吸收可导致甲状旁腺功能亢进，而不充分的磷剂量会减慢佝偻病的恢复。1α-羟化维生素D类似物，包括阿法骨化醇或骨化三醇，其半衰期允许单次或分2次服用，阿法骨化醇起始剂量为1～2 μg/d，骨化三醇0.5～1.0 μg/d，最大剂量分别为1～3 μg/d和0.5～1.5 μg/d。不良反应主要是高钙尿症。指南推荐每3个月行尿钙测定，5岁及以下儿童行随机尿的尿钙/尿肌酐检测(>0.35 mg/mg为高尿钙)，5岁以上儿童可行24 h尿钙测定(>5 mg/kg为高尿钙)。推荐每年行超声检测，观察有无肾钙质沉着。

2种药物均需根据ALP水平、下肢弯曲程度、生长速率、体质量及PTH等作出调整。最常见的治疗误区是纠正血磷至正常范围，这在儿童时期几乎不可能达到。如果一些患儿治疗后血磷接近正常范围，提示磷剂量可能过多，且也易导致甲状旁腺功能亢进。如出现继发性甲状旁腺功能亢进，可通过增加骨化三醇的剂量或减少磷剂量进行纠正。骨骼对治疗的反应常观察ALP，其在治疗前一般有中等程度升高，治疗有效可出现降低。出现高血钙或高尿钙则要减少骨化三醇剂量。随着佝偻病的逐渐恢复，骨化三醇需从起始剂量逐渐减少到维持剂量。服药期间监测指标还包括肾功能，需警惕肾功能有无变化。以上指标一般每3个月检测1次。

2014指南推荐股骨远端和胫骨近端的X线每2年做1次，观察干骺端有无增宽及磨损变形，以评价骨骼对治疗的反应，同时为外科矫正手术提供最佳手术时机。在积极治疗过程中，肾脏可能出现肾钙质沉着，这种不良反应可独立于高尿钙或高血钙而发生，常与治疗剂量相关，因此推荐间隔2～5年可行肾脏超声检查。有报道发现中等程度的肾钙质沉着的患者肾功能出现轻度下降，而停止治疗后肾功能一直很稳定。X线和CT不被推荐检测该疾病，以免不必要的放射线接触。

生长激素(GH)可作为XLH的辅助治疗。研究发现，GH的使用可促进血磷增加及身高线性增长，但同时也增加ALP的活性、导致下肢畸形和佝偻病加重。因为躯干部生长优先于下肢，所以躯干长度和下肢长度不成比例的现象愈加明显。考虑可以在身高极其矮小的患者中选择性使用GH，可能显著改善其最终身高。但从整体考虑，斟酌GH耗费和潜在不良反应，2011年指南仍对其在XLH中的使用持保留态度。

2014年指南也指出XLH患者重组GH的使用缺乏大样本量的长期随机对照研究[3]。已有研究显示GH可加速骨骼的矿化，因此维生素D类似物需要加量20%～30%，而在佝偻病控制良好的情况下使用GH可改善患者的线性生长速率。