鼹鼠儿科第一线

COPA综合征是一种常染色体显性遗传免疫失调性疾病，主要临床特征包括弥漫性肺泡出血症或间质 性肺病、关节炎及肾脏损害，由COPα基因变异所致。 

COPα基因缺陷仅累及肺、关节及肾脏组织的发病机
制尚不明确。COPα是衣被蛋白复合体Ⅰ的成分之一， 在所有细胞中均有表达，介导囊泡从高尔基体逆行转 运至内质网。已报道的COPα基因变异位点均位于8 号和9号外显子保守区域，包括p.K 230 N、p.R 233 H、 p.E 241 K和p.D 243 G，影响衣壳亚基α的WD 40结 构域。本患儿COPα基因变异位点位于6号外显子，在衣壳亚基α的WD40结构域内。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南提示，该变异位点的致病 性证据等级为PM1、PM2、PP2和PP3，为致病性变异可能性大[7-8]。COPα基因突变并不影响细胞中COPα 

蛋白的总体表达水平，却导致其功能异常，最终引起
蛋白质转运障碍、内质网应激增加及未折叠蛋白反应活化，进而促发自身炎症及自身免疫反应。异常自噬反应以及Ⅰ型干扰素途径异常活化可能是导致COPA综合征出现自身炎症的潜在发病机制之一，需进一步 研究明确。 

     COPA 综合征患者免疫失调表现显著，常伴有
ANA阳性，亦可出现cANCA、pANCA、抗髓过氧化物酶抗体，抗蛋白酶 3 抗体或类风湿因子抗体等阳性；COPA综合征患者免疫球蛋白水平、淋巴细胞总数及分类无明显异常，但Th 17数量明显增多，Th 1细胞数 量相对降低，Th 17细胞刺激因子IL- 1β、IL- 6和IL- 23 mRNA水平增加。与其他Th 17相关性疾病不同的是，这些患者并未出现银屑病或炎症性肠病症状或体征。本例患儿多种自身抗体阳性，Th 17细胞数量明显高于正常对照组和SLE阳性对照组，可排除疾病活 动本身对Th 17细胞数量的影响，符合COPA综合征免疫表型特点。 

    COPA综合征存在外显不全，且女性外显率显著
高于男性，提示X染色体上可能存在COPα修饰基因。最初文献报道30例携带COPα基因位点变异者中，仅 21 例表现出 COPA 综合征相关临床表现，其中男性 8例（50 %，8/16）、女性13例（92.8%，13 / 14。。 

    COPA综合征常早期发病，平均起病年龄3.5岁，76%（16 / 21）患者在5岁前出现相关临床症状或体征，如 咳嗽、气促、咯血、关节疼痛等。多数患者于5岁前出现严重程度不同的肺泡出血症，部分呈致死性肺出血表现，需强有力的免疫抑制剂治疗；而肺间质疾病常发生于 10 岁至 20 岁间，其中 2 例成人 COPA 综合征患者并发弥漫性间质性肺神经内分泌细胞增生症（DIPNECH）。有报道1COPα基因p.W 240 R变异12岁患儿的肺部影像学表现为非特异性间质性肺 炎，进行性网状结构和囊肿形成，伴支气管增厚和支气管扩张。 约95 % COPA综合征患者存在非侵袭性关节炎，多累及膝关节和手指间关节，部分早期仅出现关节 

疼痛，43 %伴类风湿因子阳性，其中1例患者并发慢
性多关节炎伴抗环瓜氨酸肽抗体阳性 ；少部分患者还可出现骨坏死或脂肪坏死 [1-2]。有报道一家系中 3 例COPα基因p.G 241 L变异患儿，主要表现为滤泡性细支气管炎、肺部弥散功能障碍、肺部感染、关节炎、 ANA和RF阳性，无明显肾脏损害[5]。约44%的COPA综合征患者存在肾脏损害，表现为蛋白尿伴或不伴肾功能不全，其中1例出现终末期肾脏疾病，需进行肾移植治疗。已报道的COPA综合征患者肾脏病理表现多样化，75 %以上存在坏死性病灶或新月体形成，其中2 例显示新月体肾小球肾炎（1例伴免疫复合物沉积、1 例无免疫复合物沉积）、1例IgA肾病表现伴坏死性病 

灶、1例不伴免疫复合物沉积的系膜细胞增生性肾小
球肾炎[1-2]。COPA综合征患者肾脏病理特征异质性明
显，可能存在不同的发病机制导致严重肾损伤。 

    目前 COPA 综合征治疗主要参考其他自身免疫性疾病。严重肺出血多用糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗治疗；糖皮质激素可缓解关节炎症状。维持治疗药物包括小剂量激素联合甲氨蝶呤、硫唑嘌 呤、羟氯喹、依那西普或丙种球蛋白等。此外，1例并 发DIPNECH患者已成功行肺移植术，1例拟行肺移植 术，另1例已成功行肾移植术，而造血干细胞移植尚未应用于治疗此病，其疗效及安全性尚不明确。限于COPA综合征病例数太少，随访期限尚不足，其远期预后尚不明确。 

COPA综合征是一种衣被蛋白复合体蛋白缺陷导
致的免疫失调性疾病，临床特征包括弥漫性肺泡出血 症、间质性肺病、关节炎及肾脏损害伴自身抗体阳性， 其细胞分子免疫学发病机制需进一步研究明确。