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2021
11

丙酮酸羧化酶缺乏症

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6852/



概括

临床特征。
丙酮酸羧化酶 (PC) 缺乏症在大多数受影响的个体中表现为生长发育迟缓、发育迟缓、反复发作和代谢性酸中毒。公认的三种临床类型:

A 型(婴儿型),其中大多数受影响的儿童在婴儿期或幼儿期死亡
B 型(严重新生儿型),其中受影响的婴儿有肝肿大、锥体束征和异常运动,并在生命的前三个月内死亡
C 型(间歇性/良性形式),其中受影响的个体具有正常或轻度延迟的神经系统发育和发作性代谢性酸中毒
诊断/测试。
先证者通过鉴定成纤维细胞或淋巴母细胞中的 PC 酶缺乏来确定PC 缺乏的诊断。在 PC 缺乏的个体中,成纤维细胞 PC 酶活性通常低于对照组中观察到的活性的 5%。PC缺乏的诊断也可以在通过先证者的标识来建立双等位基因在致病变种PC上分子遗传测试。

管理。
对症治疗:静脉输液、补液和纠正代谢性酸中毒是急性期治疗的主要手段。纠正生化异常并补充柠檬酸盐、天冬氨酸和生物素可能会改善躯体表现,但不会改善神经系统表现。原位肝移植可能适用于一些受影响的个体。三庚酸甘油酯等回补疗法显示出一些前景,尤其是在神经系统表现方面,但需要进一步评估。

预防主要表现:关于引发危机和失代偿早期迹象的因素的家长教育;有关儿童疾病的书面信息和随时携带的适当紧急治疗;尽量减少并发感染和环境压力;高碳水化合物和高蛋白饮食,频繁喂食,以防止对糖异生的依赖。

预防继发性并发症:因发热、感染、脱水或外伤住院治疗;强化主动医疗支持,以防止脱水、低血压、低血糖和代谢性酸中毒加重。

监测:定期监测血清乳酸浓度。

要避免的药物/情况:禁食;生酮饮食。

遗传咨询。
PC 缺陷以常染色体隐性方式遗传。从头已经报道了体细胞致病突变。如果父母双方都是携带者,PC 缺陷个体的同胞有 25% 的机会遗传两种致病变异并受到影响,有 50% 的机会遗传一种致病变异并成为携带者,以及 25% 的机会遗传两种正常基因而不是携带者。如果在受影响的家庭成员中发现了两种致病变异,则可以通过分子遗传学检测对高危亲属进行携带者检测、对高危妊娠进行产前检测以及植入前遗传学检测。

去:
诊断
丙酮酸羧化酶 (PC) 缺乏症有三种临床表现:

A 型。 婴儿型或北美型
B 型。严重新生儿或法国形式
C型.间歇性/良性形式
建议性发现
具有以下临床特征和生化发现的个体应怀疑PC 缺乏症。

临床表现

未能茁壮成长
发育迟缓
反复发作
PC 缺乏类型的生化发现

A型:婴儿型轻中度乳酸血症;尽管酸血症,但乳酸与丙酮酸的比例正常
B型。乳酸与丙酮酸的比例增加;降低 3-羟基丁酸酯与乙酰乙酸酯的比例;瓜氨酸、脯氨酸、赖氨酸和氨的血液浓度升高;低浓度谷氨酰胺
C型。发作性代谢性酸中毒,血浆瓜氨酸浓度正常,血浆赖氨酸和脯氨酸浓度升高
分析物引起的生化异常。注意:对于以下每种分析物,PC 缺陷类型 A、B 和 C 之间的异常值重叠。正常值因实验室而异。

乳酸和丙酮酸。PC酶活性的缺乏导致血浆中丙酮酸的积累,随后被酶乳酸脱氢酶转化为乳酸,从而导致乳酸的血浆浓度升高。血乳酸浓度升高(5.5-27.8 mmol/L;正常范围 0.5-2.2)在 PC 缺乏 A 型(2-10 mmol/L)、B 型(>10 mmol/L)和 C 型(2 -5 毫摩尔/升)。B 型 PC 缺乏症患者的血丙酮酸浓度通常升高(0.14-0.90 mmol/L;正常范围为 0.04-0.13),导致乳酸与丙酮酸的比率升高(>20)。在 PC 缺乏型 A 和 C (<20) 中,该比率通常是正常的。
氨基酸。在血清和尿液中:高丙氨酸、瓜氨酸和赖氨酸;低天冬氨酸和谷氨酰胺。氨基酸浓度随个体的一般代谢状态而变化:
丙酮酸分流导致的高丙氨酸血症
由低天冬氨酸导致的尿素循环阻滞引起的高瓜氨酸血症和高赖氨酸血症
由于草酰乙酸前体缺乏导致天冬氨酸和谷氨酰胺含量低
酮血症。血液中 3-羟基丁酸和乙酰乙酸的浓度增加。在 B 型 PC 缺乏症中,乙酰乙酸盐与 3-羟基丁酸盐的比率增加,反映线粒体内低 NADH 与 NAD 的比率。缺乏草酰乙酸会阻止肝脏氧化来自丙酮酸和脂肪酸的乙酰辅酶 A。扩大的乙酰辅酶 A 库导致肝酮体合成 [ De Vivo 等人 1977 ]。
低血糖症。草酰乙酸缺乏会限制糖异生。注意:尽管 PC 是糖异生的第一个限速步骤,但低血糖并不是一致的发现。
高氨血症是由于氨处理不良和尿素循环功能下降所致。
脑脊液 (CSF)
乳酸和丙酮酸浓度升高
谷氨酰胺浓度显着降低
谷氨酸和脯氨酸浓度升高
建立诊断
PC缺乏的诊断是建立在一个先证者通过在由PC酶测定法成纤维细胞或成淋巴细胞PC酶缺乏的识别。在 PC 缺乏的个体中,成纤维细胞 PC 酶活性通常低于对照组中观察到的活性的 5% 。注意:对照组织中的肌肉 PC 活性很低。因此,不建议对肌肉组织进行 PC 酶检测。

PC缺乏的诊断也可以建立在一个先证者通过鉴定等位基因在致病变种PC上分子遗传学检测(见表1)。

分子遗传学检测方法可以包括单基因检测、多基因组的使用和更全面的 基因组检测:

单基因检测。如果未发现致病性变异,首先进行PC序列分析,然后进行基因靶向缺失/重复分析。
注意:(1) 已发现致病变异为嵌合体,这是常染色体隐性遗传病中的罕见情况(参见基因型-表型相关性和分子遗传学)。(2) 由于 PC 缺陷是通过功能丧失机制发生的,测试基因内缺失或重复可以识别致病变异;尚未报告此类变体。
阿多基因面板,其包括PC和其它感兴趣的基因(见鉴别诊断)也可以被考虑。注意:(1) 包含在面板中的基因和用于每个基因的检测的诊断灵敏度因实验室而异,并且可能会随着时间而改变。(2) 一些多基因面板可能包含与本GeneReview 中讨论的病症无关的基因;因此,临床医生需要确定哪个多基因组最有可能确定疾病的遗传原因,同时限制对不确定意义的变异和不能解释潜在表型的基因致病变异的鉴定. (3) 在一些实验室中,panel 选项可能包括定制实验室设计的 panel 和/或定制的以表型为重点的外显子组分析,其中包括临床医生指定的基因。(4) 小组中使用的方法可能包括序列分析、删除/重复分析和/或其他非基于测序的测试。
有关多基因面板的介绍,请单击此处。可以在此处找到有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息。
可以考虑更全面的基因组测试(如果可用),包括外显子组测序、线粒体测序和基因组测序。此类测试可能提供或提示先前未考虑的诊断(例如,导致相似临床表现的不同基因的突变)。
有关全面基因组测试的介绍,请单击此处。可在此处找到有关订购基因组检测的临床医生的更多详细信息。
表格1。
用于丙酮酸羧化酶缺乏症的分子遗传学检测

基因 1 方法 二 具有可通过方法检测到的致病变异3的先证者的比例 
个人电脑 序列分析 4 95% 5
基因靶向缺失/重复分析 6 未知 7
1.
请参阅表A基因和数据库的染色体 基因和蛋白质。

2.
嵌合体的存在可能使分子检测复杂化;参见基因型-表型相关性,表 2和Wang 等 [2008]。

3.
有关在该基因中检测到的等位基因变异的信息,请参阅分子遗传学。

4.
序列分析检测良性、可能良性、意义不确定、可能致病或致病的变异。变体可能包括小的基因内缺失/插入和错义、无义和剪接位点变体;通常,未检测到外显子或全基因缺失/重复。有关解释序列分析结果时要考虑的问题,请单击此处。

5.
PC 编码区和启动子的序列分析可检测 95% 受影响个体的致病变异,包括最常见的致病变异:p.Ala610Thr、p.Arg631Gln和p.Ala847Val。

6.
基因靶向缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。使用的方法可能包括定量 PCR、长距离 PCR、多重连接依赖性探针扩增 (MLPA) 和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。

7.
没有关于基因靶向缺失/重复分析检出率的数据。

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临床特征
临床描述
大多数丙酮酸羧化酶 (PC) 缺乏症患者表现为发育迟缓、发育迟缓、反复发作和代谢性酸中毒。低血糖是一个不一致的发现。

根据临床表现,已识别出三种类型的 PC 缺乏症。

A 型(婴儿型)的特征是婴儿期出现轻度代谢性酸中毒、运动发育迟缓、智力障碍、发育迟缓、冷漠、肌张力减退、锥体束征、共济失调、眼球震颤和抽搐。

急性呕吐、呼吸急促和酸中毒的发作通常是由代谢或感染压力引起的。

大多数受影响的儿童在婴儿期或幼儿期死亡,尽管有些可能存活到成年。老年人的功能低于平均水平,需要特殊照顾和教育 。

B 型(严重新生儿型)。受影响的婴儿表现为生化异常、低血糖、高氨血症、高钠血症、厌食、肝肿大、抽搐、木僵、肌张力减退、锥体束征、异常运动(包括高振幅震颤和运动障碍)和异常眼行为。

运动发育严重迟缓,受影响的个体有智力障碍 。

大多数受影响的婴儿在生命的前三个月内死亡 [ García-Cazorla et al 2006 ];然而,两个受影响的个体在 9 岁和 20 岁时还活着,这可能是由于嵌合现象(参见基因型-表型相关性)。

C 型(间歇性/良性形式)的特征是正常或轻度神经发育延迟和发作性代谢性酸中毒。已经报告了五个受影响的个体 [ Van Coster et al 1991 , Stern et al 1995 , Vaquerizo Madrid et al 1997 , Arnold et al 2001 , Wang et al 2008 ]。尽管早期发生过几次代谢性酸中毒,但第一个描述的个体在 12 岁时智力和运动发育正常 。

脑部核磁共振。皮质、基底节、脑干或小脑对称性囊性病变和神经胶质增生;广泛性髓鞘形成不足;在一些 A 型个体中描述了皮质下额顶叶白质的高信号。

据报道,一些 B 型个体出现心室扩张、脑皮质和白质萎缩或脑室周围白质囊肿 [ García-Cazorla et al 2006 ]。

磁共振波谱(MRS)。脑 MRS 显示乳酸和胆碱的高水平和N-乙酰天冬氨酸的低水平。

病理生理学。星形胶质细胞中的谷氨酰胺-谷氨酸循环需要连续供应草酰乙酸,这是由 PC 酶活性催化的反应提供的。

基因型-表型相关性
A型。已在五个个体中鉴定出七种致病变异(p.Arg62Cys、p.Val145Ala、p.Arg451Cys、p.Ala610Thr、p.Arg631Gln、p.Met743Ile和p.Ala847Val)

B型。错义变异、缺失和剪接供体位点致病变异发生在纯合子、复合杂合子和具有嵌合体的个体中(见表2)。

类型C.甲杂变体(p.Ser266Ala)和体细胞镶嵌变体(p.Ser705Ter)在第一个体中观察到描述[ Wang等人2008 ]; 在描述的第二个个体中观察到致病变异p.Thr569Ala和Leu1137ValfsTer1170 的复合杂合性。

在五个个体中发现了镶嵌现象(参见分子遗传学)[ Wang et al 2008:表 2(A 型:#6;B 型:#2、#5 和 #7;C 型:#1)]。四个存活时间延长;第五个(B 型:#7)死于无关的医疗并发症。

纯合的致病变异。受影响更严重的 B 型个体的死亡与纯合变异相关,后者产生极低量(2% 和 3%)的成纤维细胞 PC 蛋白 [ Wang et al 2008:表 2]。

患病率
在大多数人群中,PC 缺乏症的出生率较低 (1:250,000)。

PC 缺乏症在特定种族群体中更为普遍:

A 型。在说阿尔冈昆语的民族的北美本土 Ojibwa、Cree 和 Micmac 部落中,发病率增加。这p.Ala610Thr 在所有 13 名来自 Ojibwa 和 Cree 的受影响个体中都发现了致病变异。在这些人群中,载波频率可能高达 1:10 [ Carbone et al 1998 ]。
B 型。欧洲的发病率增加(尤其是法国,但也包括德国和英国)。
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遗传相关(等位基因)疾病
除了本GeneReview中讨论的那些表型之外,没有其他表型与PC 中的致病变异相关。

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鉴别诊断
生物素酶缺乏是由于无法回收内源性生物素和使用来自饮食的蛋白质结合生物素。生物素与丙酰辅酶 A 羧化酶、丙酮酸羧化酶 (PC)、β-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶和乙酰辅酶 A 羧化酶结合。缺乏会影响所有生物素化酶,并可在新生儿期或婴儿后期出现神经系统症状,如嗜睡、代谢性酸中毒癫痫、听力损失、脱发和口周/面部皮炎。可以用生物素有效治疗。

在未经治疗的状态下,婴儿期严重的生物素酶缺乏症通常以神经系统和皮肤表现为特征,包括癫痫发作、张力减退和皮疹,通常伴有换气过度、喉部喘鸣和呼吸暂停。年龄较大的儿童也可能有脱发、共济失调、发育迟缓、感音神经性听力损失、视神经萎缩和反复感染。部分生物素酶缺乏的个体可能会出现张力减退、皮疹和脱发,尤其是在压力时期。

生物素酶缺乏症是由BTD的致病变异引起的。生物素酶严重缺乏的个体血清生物素酶活性低于平均正常水平的 10%;部分生物素酶缺乏的个体具有平均正常血清生物素酶活性的 10%-30%。

生物素酶缺乏症以常染色体隐性方式遗传。

丙酮酸脱氢酶复合物 (PDHC) 缺乏症由三种催化成分(E1、E2 和 E3)之一或 PDHC(丙酮酸脱氢酶磷酸磷酸酶)的调节成分缺乏引起。有进行性或间歇性神经系统综合征的乳酸血症患者应怀疑 PDHC 缺乏症的诊断,这些综合征包括:运动里程碑的获得或丧失、肌张力差、新发癫痫、不协调时期(即共济失调)、眼睛异常运动、对视觉刺激的反应差和偶发性肌张力障碍。血液和脑脊液乳酸浓度升高,并与丙酮酸和丙氨酸的血液和脑脊液浓度升高有关。由于丙酮酸羧化和糖异生增加,血糖值是正常的,并且在禁食时仅缓慢下降。血酮体通常检测不到,不像PC缺陷。此外,与 PC 缺乏症不同,PDHC 缺乏症通常表现为血浆中乳酸与丙酮酸的正常比例。通常情况下,CSF 乳酸升高高于血液中的升高,从而产生“脑性乳酸性酸中毒”一词。

脑部 MRI 可能显示心室扩张的不同组合;脑萎缩; 脑积水; 胼胝体部分或完全缺失;没有髓质金字塔;异常和异位的劣质橄榄;对称性囊性病变;皮质、基底神经节、脑干或小脑的神经胶质增生;和广泛性髓鞘形成不足。

脑 MRS 显示高乳酸浓度(产生术语“脑性乳酸性酸中毒”)和低N-乙酰天冬氨酸和胆碱浓度,与髓鞘形成不足一致。

PDHC 酶测定、免疫印迹分析和已知与该疾病相关的基因的分子遗传学检测(参见原发性丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症概述)可帮助确定诊断。

呼吸链疾病可能由编码五种呼吸链复合物中任何一种的核基因或线粒体基因的致病变异引起。乳酸和丙酮酸浓度升高,乳酸/丙酮酸比升高,通常高于 20。活检骨骼肌可能显示参差不齐的红色纤维、细胞色素c-氧化酶阴性纤维和琥珀酸脱氢酶强阳性纤维。这些组织学异常常见于导致基因组间信号缺陷的致病核 DNA 变异和影响蛋白质合成基因的致病线粒体 DNA 变异。脑部 MRI 可能会显示明显的异常,如Leigh 综合征所述或伴有乳酸酸中毒和中风样发作的线粒体脑肌病 ( MELAS ) 。核基因变异以常染色体隐性或显性方式遗传;线粒体 DNA 变异是作为母体的非孟德尔特征遗传的。

克雷布斯循环障碍很少见,酶肌病是部分性的。乳酸和丙酮酸浓度升高,乳酸/丙酮酸比例正常。尿液有机酸谱可能显示富马酸或其他克雷布斯循环中间体的显着升高,反映酶缺乏的部位。

临床上禁食可能会加重糖异生缺陷。血乳酸、丙酮酸和丙氨酸浓度通常升高并伴有临床症状,血糖浓度低,表明糖原耗竭和糖异生途径受阻。酮体升高,反映了对禁食、压力和低血糖的生理反应。

新生儿、婴儿或儿童早期代谢性高氨性脑病合并高乳酸血症和提示多种羧化酶缺乏症的代谢物的儿童怀疑碳酸酐酶 VA 缺乏症。诊断是建立在一个先证者与这些代谢发现和等位基因在致病变种CA5A。

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管理
初步诊断后的评估
为了确定诊断为丙酮酸羧化酶 (PC) 缺乏症的个体的疾病程度和需求,建议进行本节中总结的评估(如果未作为导致诊断的评估的一部分进行):

有机酸和氨基酸的血液、尿液和脑脊液测量;脑部 MRI 和 MRS 分析
由精通代谢和遗传疾病的儿科神经科医生进行评估,以确认诊断、指导治疗并确定预后
为父母提供有关未来怀孕复发风险的遗传咨询
咨询临床遗传学家和/或遗传顾问
表现的处理
治疗的重点是提供替代能源、补水和纠正急性失代偿期间的代谢性酸中毒。刺激残留的 PC 酶活性是长期稳定代谢状态的重要目标。纠正生化异常可以逆转一些症状,但无论治疗如何,中枢神经系统损伤都会进展 。

“回补疗法”基于这样一个概念,即可以通过为柠檬酸循环和电子传递链提供替代底物来改善这些疾病的能量不足,以提高 ATP 的产生 。

柠檬酸盐补充剂可减少酸中毒并为柠檬酸循环提供底物 。
天冬氨酸补充剂允许尿素循环进行并降低血浆和尿氨浓度,但对神经系统紊乱几乎没有影响,因为天冬氨酸不能自由进入大脑。降低体内氨负荷可以减轻神经损伤。
补充生物素有助于优化残留的 PC 酶活性,但通常效果不大。
三庚酸甘油酯是一种奇数碳甘油三酯,提供乙酰辅酶 A 和回补丙酰辅酶 A 的来源,已在一名患有生物素无反应的 B 型 PC 缺乏症患者中进行了尝试,可立即逆转(<48 小时)严重肝功能衰竭并完全纠正所有生化异常。三庚酸甘油酯提供可以穿过血脑屏障的 C5-酮体,因此为大脑提供底物。三庚酸甘油酯的饮食干预是唯一能改善大脑代谢的治疗方法。然而,这一观察结果需要在其他受影响的个体中得到证实。
原位肝移植已经逆转了两个受影响个体的生化异常。
预防主要表现
教育父母有关引发危机的因素和代偿失调的早期迹象。

在紧急情况下携带有关儿童疾病和适当治疗的书面信息。

尽量减少并发感染和环境压力。

提供高碳水化合物和高蛋白饮食,频繁喂食,以帮助防止对糖异生的依赖。

预防继发性并发症
PC 缺乏症的个体在代谢方面非常脆弱。主动提供强化医疗支持,以防止脱水、低血压、低血糖和代谢性酸中毒加重。住院用于治疗发烧、感染、脱水或外伤。生酮饮食是一个绝对的禁忌症,被证明会使酸中毒恶化到危及生命的范围。

监视
定期监测乳酸水平。

要避免的代理/情况
避免以下情况:

禁食
生酮饮食会加重危及生命的代谢性酸中毒
亲属风险评估
有关出于遗传咨询目的对有风险的亲属进行检测的相关问题,请参阅遗传咨询。

怀孕管理
尚未报告患有 PC 缺乏症的女性怀孕。但是,良性形式(C 型)的女性可能会怀孕;应密切监测此类妊娠是否有任何代谢紊乱,包括脱水和酸中毒。

正在研究的疗法
硫胺素和硫辛酸可以优化丙酮酸脱氢酶复合物 (PDHC) 的活性,这有助于通过丙酮酸代谢的替代途径降低血浆和尿液中的丙酮酸和乳酸浓度。从理论上讲,这种干预可能会增加乙酰辅酶 A 库并加重酮血症。

PC 缺乏症患者对硫胺素治疗有反应。
两个患有 PC 缺乏症、严重智力障碍和运动迟缓以及Leigh 综合征的姐妹在用硫胺素和硫辛酸治疗后临床和生化方面都有所改善。这些人的精确分子诊断尚不确定。
根据文献报道 [ Nyhan et al 2002 , Mochel et al 2005 ],有人建议联合使用原位肝移植和回补饮食以获得 (i) 长期代谢稳定性和 (ii) ) 改善/纠正脑能量代谢、髓鞘形成和神经传递。

在欧洲的美国和欧盟临床试验注册处搜索ClinicalTrials.gov,以获取有关各种疾病和病症的临床研究的信息。

去:
遗传咨询
遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和影响的信息的过程,以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状态;它并不意味着解决所有可能出现的个人、文化或道德问题,也不能替代与遗传学专业人士的咨询。——ED。

继承方式
丙酮酸羧化酶 (PC) 缺乏症以常染色体隐性方式遗传。

对家庭成员的风险
先证者的父母

在大多数情况下,先证者的父母是杂合子(即一种PC 致病性变异的携带者)。
在极少数情况下,先证者有一个从头 遗传的体细胞致病变异和一个从携带者父母遗传的致病变异;在这些家庭中,大概只有一位家长是杂合的PC致病变种。
杂合子是无症状的。
先证者的同胞

如果父母双方都是携带者,则受影响个体的每个同胞在受孕时都有 25% 的机会遗传两种致病性变异,50% 的机会遗传一种致病性变异,以及 25% 的机会不遗传任何一种致病性变异。
如果只有一个亲本是一个载波(即,先证者是复合杂合为一个继承的致病变种和从头 体细胞致病变种),先证者的同胞具有继承一个致病变种的可能性为50%和50%的几率不遗传致病性变异。
继承两个致病变异的同胞会受到影响。遗传了一种致病性变异(杂合子)的同胞预计无症状。谁是氏族杂如果他/她有一个遗传致病变种可能会受到影响从头体PC致病变种。
先证者的后代。先证者的后代通常是致病性变异的杂合子。

其他家庭成员。杂合亲本的每个同胞都有50% 的风险是携带者。

载波检测
对有风险的亲属进行携带者检测需要事先确定家族中的PC致病变异。

携带者状态的生化基因检测不可靠。

相关遗传咨询问题
家庭计划

确定遗传风险、澄清携带者状态和讨论产前/植入前基因检测的可用性的最佳时间是在怀孕前。
向受影响、携带者或有携带者风险的年轻人提供遗传咨询(包括讨论对后代和生殖选择的潜在风险)是合适的。
DNA银行。由于检测方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在未来可能会有所改善,因此应考虑从分子诊断尚未得到证实的先证者中储存 DNA(即致病基因改变/ s 未知)。

产前检测和胚胎植入前基因检测
分子遗传学检测。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出PC致病变异,就有可能对 PC 风险增加的妊娠进行产前检测和植入前基因检测。

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资源
GeneReviews 工作人员选择了以下针对特定疾病和/或伞式支持组织和/或登记处,以造福患有这种疾病的个人及其家人。GeneReviews 不对其他组织提供的信息负责。有关选择标准的信息,请单击此处。

国家医学遗传学图书馆主页参考
丙酮酸羧化酶缺乏症
联合线粒体病基金会 (UMDF)
萨尔茨堡路 8085 号
201套房
匹兹堡 PA 15239
电话: 888-317-8633(免费);412-793-8077
传真: 412-793-6477
电子邮件: info@umdf.org
www.umdf.org
英国代谢支持
5 Hilliards Court, Sandpiper Way
切斯特商业园
切斯特 CH4 9QP
英国
电话: 0845 241 2173
电子邮件: contact@metabolicsupportuk.org
www.metabolicsupportuk.org
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分子遗传学
Molecular Genetics 和 OMIM 表中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同:表中可能包含更新的信息。— ED。

表 A。
丙酮酸羧化酶缺乏症:基因和数据库

基因 染色体位点 蛋白质 位点特定数据库 HGMD 临床变量
个人电脑 11q13 .2 丙酮酸羧化酶,线粒体 电脑数据库 个人电脑 个人电脑
数据来自以下标准参考文献:基因来自 HGNC; 来自 OMIM 的染色体 基因座;来自UniProt 的蛋白质。有关提供链接的数据库(Locus Specific、HGMD、ClinVar)的说明,请单击 此处。

表 B。
丙酮酸羧化酶缺乏症的 OMIM 条目(在 OMIM 中查看全部)

266150 丙酮酸羧化酶缺乏症
608786 丙酮酸羧化酶;个人电脑
分子发病机制
丙酮酸羧化酶 (PC) [EC 6.4.1.1] 是一种生物素依赖性线粒体酶,在能量产生和回补途径中起重要作用。PC 催化丙酮酸转化为草酰乙酸。

图1。 。 受 PC 缺乏影响的代谢途径的图示。
图1。
受 PC 缺乏影响的代谢途径的图示。PC酶用红色椭圆表示;虚线箭头线代表不存在的通路。

基因结构。 PC在 5'-UTR 包含 20 个编码外显子和 4 个非编码外显子 。所有四个非编码外显子都参与选择性剪接,导致三个组织特异性 PC 转录本携带相同的编码区:变体 1(4004 bp,NM_000920.3)、变体 2(3959 bp,NM_022172.2)和变体 3( 4192 bp,NM_001040716.1)(图2)。人类基因组DNA 的Southern 印迹表明PC以单拷贝形式存在,未检测到假基因。有关基因和蛋白质信息的详细摘要,请参见表 A,基因。

图2..  PC 结构和三个转录变体。
图 2。
PC结构和三个转录变体。PC的编码外显子由顶部具有不同图案和阿拉伯数字的矩形表示。四个未翻译的外显子 (UE) 标记为 UE1-UE4(左上角)。UE1、UE2和UE4之前的箭头(更多...)

致病变异。PC中的错义、无义、移码和剪接位点变体与 PCD 相关。在五个个体中发现了镶嵌现象,其中异常等位基因通常以比正常等位基因更大的比例存在 。四个人的生存期延长了。

值得注意的是,在三个个体的同一等位基因上发现了两种置换——c.1892G>A (p.Arg631Gln) 和 c.2549C>T (p.Ala847Val)——处于镶嵌状态。

表 2。
本GeneReview 中讨论的PC变体

DNA核苷酸变化 预测的蛋白质变化 参考序列
c.184C>T p.Arg62Cys NM_000920 .3
NP_000911 .2
c.434T>C p.Val145Ala
c.796T>A p. Ser266Ala
c.1351C>T p.Arg451Cys
c.1705A>G p.Thr569Ala
c.1828G>A p.Ala610Thr
c.1892G>A p.Arg631Gln  1, 2
c.2114C>A p.Ser705Ter  1
c.2229G>T p.Met743Ile
c.2540C>T p.Ala847Val  1、2
3499-3500delCT p.Leu1137ValfsTer1170
表中列出的变体由作者提供。GeneReviews 的工作人员尚未独立验证变异的分类。

GeneReviews遵循人类基因组变异协会 ( varnomen .hgvs.org )的标准命名约定。有关命名法的解释,请参阅快速参考。

1.
表示该等位基因的镶嵌状态

2.
已在顺式中观察到这些变体。

正常基因产物。该蛋白质由 1,178 个氨基酸组成,分子量约为 125 kd。它由多肽的同源四聚体组成,每个多肽都与生物素分子共价结合,并具有催化和调节功能。

PC (EC 6.4.1.1, PC) 通常通过补充三羧酸循环中间体来发挥回补功能。PC催化丙酮酸转化为草酰乙酸;该反应被升高的乙酰辅酶 A 水平变构激活(图 1)。PC 的回补功能对于中枢神经系统中神经递质的生物合成以及能量代谢很重要。PC 还控制肝脏糖异生的第一步,并且在脂肪生成中很重要。

该酶位于许多组织的线粒体基质中。在肝脏、肾脏、脂肪组织、胰岛和哺乳期乳腺中表达最高。在脑、心脏和肾上腺中表达中等,在白细胞和皮肤成纤维细胞中表达最低 。

异常基因产物。蛋白质功能的丧失可能因mRNA表达的丧失或 PC 功能活性的丧失或降低而发生。具有镶嵌致病变异的个体比具有非镶嵌致病变异的个体保留了更高的酶活性 。

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